TB

1. PERANAN FAKTOR GENETIK DALAM
TERJADINYA TB AKTIF
TUBERKULOSIS
Victor Paulus Manuhutu
SMF Pulmonologi
RSUD Jayapura – FK UNCEN

2. PENDAHULUAN
• 2011=> 8,7 juta kasus TB baru
• 2012 => 8,6 juta kasus TB baru
• 2011 => 310.00 kasus baru TB MDR
• 2012 => 450.00 kasus baru TB MDR
Semakin diperburuk oleh :
 TB paru resisten OAT
 Ko insiden TB - HIV
TB MDR menjadi beban bagi negara berkembang karena :
 total biaya berobat Rp 72.260.081,73 (complete treatment)

3. PENDAHULUAN
Gram positif
Aerob obligat
P = 2 – 4 U; L = 0,2 – 0,5 U

4. The immunology of tuberculosis: From bench to bedside.Respirology 2010
IMUNOPATOGENESIS TB
Acute resolving infection

5. Innate Immune Recognition of Mycobacterium Tuberculosis. Clin Develop Immunol 2011
IMUNOPATOGENESIS TB

6. The immunology of tuberculosis: From bench to bedside.Respirology 2010
IMUNOPATOGENESIS TB
IL-4,13,<<12
IL-10
M.TB virulensi >>

7. The immunology of tuberculosis: From bench to bedside.Respirology 2010
IMUNOPATOGENESIS TB

8. IMUNOPATOGENESIS TB

9. Konsep terjadinya TB paru resisten OAT
Int J Tuberc Lung Dis 2009;13(11)

10. Konsep terjadinya TB paru resisten OAT
Toman’s Tuberculosis 2nd ed p 201

11. Diagnosis
 Anamnesis
 Batuk > 2 minggu
 Batuk darah
 Sesak napas
 Nyeri dada
 Demam
 Lemas – cepat lelah
 Keringat malam
 Penurunan napsu makan – berat badan
 Pemeriksaan fisis
 Pemeriksaan bakteriologis
 WRD WHO-approved rapid diagnostics => Xpert MTB/RIF
 BTA mikroskopik (Ziehl Nielsen, Tan Hiam Hok)
 Kultur M. Tb (L J, Ogawa, Kudoh)
 HAIN test (resistensi R – H)
Radiologis :
Lesi aktif : infiltrat, kavitas, efusi pleura, bercak milier
Lesi inaktif : Fibrosis, Kalsifikasi, Schwarte
Luluh paru : ateletakSIS, bronkiektaSIS, fibroSIS, multi kaviti
Mantoux
IGRA

12. Diagnosis
Kapan pemeriksaan BTA memberiksan hasil (+) ?
 Jumlah kuman > 5000/ mL dahak
Kapan pemeriksaan BTA memberikan hasil (-) :
 Jumlah kuman <<
 Lesi perifer
 Lesi tidak berhubungan dengan bronkus besar
 Bukan dahak
 Lab error

13. Diagnosis
Mantoux test/tuberkulin
PPD RT 23, 5TU (0,1 mL)

14. Diagnosis
Interpretasi mantoux :
5 mm (+) : HIV, pasien dengan risti HIV
10 mm (+)
15 mm (+)
Bula (+)
Mantoux (-) :
 Tidak sakit
 Inkubasi
 anergi
Mantoux (+) :
Infeksi
Pernah infeksi
Cross MOTT
Alergi pelarut
BCG

15. Diagnosis
TB paru bateriologis ? (BTA/GENE
XPERT ?) KASUS ?, HIV ?

16. Definisi kasus TB
PDPI 2011 :
Suspek TB
Kasus TB pasti
Kasus TB

17. Definisi kasus TB
A bacteriologically confirmed TB case
 is one from whom a biological specimen is positive
by smear microscopy, culture or WRD (such as Xpert
MTB/RIF).
A clinically diagnosed TB case
is one who does not fulfil the criteria for bacteriological
confirmation but has been diagnosed with active TB by a
clinician or other medical practitioner who has decided to
give the patient a full course of TB treatment.
This definition includes cases diagnosed on the basis of X-
ray abnormalities or suggestive histology and extrapulmonary
cases without laboratory confirmation.

18. Klasifikasi kasus TB
Kasus TB diklasifikasikan berdasar :
• Letak anatomi
• Riwayat pengobatan
• Hasil resistensi
• Status HIV

19. Klasifikasi kasus TB (Anatomi)
• Pulmonary tuberculosis (PTB)
 refers to any bacteriologically confirmed or clinically
diagnosed case of TB involving the lung parenchyma or the
tracheobronchial tree. Miliary TB is classified as PTB
because there are lesions in the lungs.
 Tuberculous intra-thoracic lymphadenopathy (mediastinal
and/or hilar) or tuberculous pleural effusion, without
radiographic abnormalities in the lungs, constitutes a case
of extrapulmonary TB.
 A patient with both pulmonary and extrapulmonary TB
should be classified as a case of PTB
Extrapulmonary tuberculosis (EPTB)
 refers to any bacteriologically confirmed or clinically
diagnosed case of TB involving organs other than the lungs,
e.g. pleura, lymph nodes, abdomen, genitourinary tract, skin,
joints and bones, meninges

20. Klasifikasi kasus TB (riwayat
pengobatan sebelumnya)
• New patients
 have never been treated for TB or have taken anti-TB drugs for less
than 1 month
• Previously treated
 patients have received 1 month or more of anti-TB drugs in the past.
 Relapse/ kambuh
 failure / gagal
 loss to follow-up / lalai
 Other previously treated patients
 are those who have previously been treated for TB but whose
outcome after their most recent course of treatment is unknown or
undocumented.

21. Klasifikasi kasus TB (status HIV)
HIV (+)
HIV (-)
Unkonown

22. Klasifikasi kasus TB (pola resistensi)
• Monoresistance: resistance to one first-line anti-TB drug only
• Polydrug resistance: resistance to more than one first-line anti-TB
drug (other than both isoniazid and rifampicin)
• Multidrug resistance: resistance to at least both isoniazid and
rifampicin.
• Extensive drug resistance: resistance to any fluoroquinolone and to at
least one of three second-line injectable drugs
• Rifampicin resistance: resistance to rifampicin detected using
phenotypic or genotypic methods, with or without resistance to
other anti-TB drugs. It includes any resistance to rifampicin, whether
monoresistance, multidrug resistance, polydrug resistance or
extensive drug resistance

23. Hasil pengobatan TB

24. TUJUAN PENGOBATAN
1. Menyembuhkan pasien
2. Mencegah kematian
3. Mencegah kekambuhan
4. Menurunkan risiko penularan
5. Mencegah terjadinya resistensi kuman terhadap
OAT
6. Mengurangi dampak sosial dan ekonomi

25. TUJUAN PENGOBATAN
1. Obat lini 1 : R – H – Z – E – S
2. Obat suntik lini 2 : kapreomisin, kanamisin, amikasin
3. Kuinolon : levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin
4. Bakteriostatik lini 2 : Etionamid, protionamid, sikloserin,
PAS, Terzidone
5. Obat yang belum diketahui efektifitasnya : amoksiklav,
klaritromisin. Klofazimin, linezolid, imipenem

26. Tatalaksana
• DOTS (Directly observed treatment, short course)
• Kategori I
 2RHZE/4RH
 Kasus baru
• Kategori II
 2RHZES/RHZE/4RHE
 Kambuh, gagal, lalai
• Lama pengobatan untuk meningitis TB, TB tulang, limfadenitis TB
• Kortikosteroid pada TB :
Meningitis,laringitis,pleuritis,perikarditis,peritonitis,Adrenal, GUT

27. Tatalaksana
 Dosis OAT FDC
 Dosis OAT lepasan
 Efek samping OAT
 Indikasi rawat :
 Hemoptisis masif
 KU buruk
 Pneumotoraks
 Empiema
 Efusi pleura masif
 Sesak napas berat
 TB milier
 Meningitis TB
 Indikasi operasi pada kasus TB :
 Hemoptisis masif yang tidak dapat diatasi konservatif
 empiema dan fistula bronkopleura yang tidak dapat diatasi
konservatif
 Batuk darah berulang (BTA -)
 Kerusakan satu paru atau satu lobus dengan keluhan
 Kavitas menetap
 Evaluasi bakteriologis dan radiologis :
Bulan 2 – 6/8 pengobatan

28. ATD Mechanism of action
Isotinic acid hydrazid (ISONIAZID)
 MIC : 0,02 – 0,05 μg/ml
 active against replicating bacilli
 INH is a prodrug, must be activated by M. TB’s
ezyme => catalase peroxidase
 INH active form => reactive species (superoxide,
peroxide, hydroxil radical, nitric oxide, isonicotinic
acyl radical and electrophilic species)
 reactive species reacts with nicotinamide
adenine dinucleotide (NAD(H)) to form INH – NAD adduct
 Isoniazid’s target is enoyl acyl carrier protein (InhA enzyme)
=> INH – NAD adduct damage InhA enzyme
 InhA enzyme involved in elongation of fatty acid in mycolic acid
sythesis
 Others INH’s target are acyl carrier protein (AcpM) and a b-
ketoacyl-ACP synthase (KasA). Those enzymes also involved
in mycolic enzyme synthesis

29. ATD Mechanism of action and M. TB
resistant pathogenesis
Rifampicin
 MICs 0.05 to 1 μg/ml on solid or liquid media but
the MIC is higher in egg media (MIC = 2.5–10
μg/ml)
RMP is active against both growing and stationary
phase bacilli with low metabolic activity
 Rifampicin’s mechanism of action :
 interferes RNA synthesis by damage RNA
polymerase => blocks the elongation
of the RNA chain
 The RNA polymerase is an oligomer consisting
of a core enzyme formed by four chains α2ββ′
 rifampicin bind with β subunit of RNA
polymerase

30. ATD Mechanism of action and M. TB
resistant pathogenesis
Pyrazinamid
Dapat mempersingkat lama terapi TB dari 9 – 12
bulan menjadi 6 bulan
Bekerja dengan baik terhadap M. TB semidorman
yang berada pada suasana asam dan lingkungan
anaerob yang rendah oksigen, OAT lain tidak bisa
membunuh M. TB yang berada pada keadaan
tersebut

31. ATD Mechanism of action
Etambutol
 bakteriostatik terhadap M. TB yang aktif membelah, namun
tidak mempunyai pengaruh terhadap M. TB yang tidak
sedang membelah.
 gangguan biosintesis arabinogalaktan dan gangguan parsial
biosintesis LAM dinding sel M. TB.
 Etambutol mencegah polimerasi arabinan arabinogalaktan
sehingga menyebabkan akumulasi D-Arabinofuranosyl-P-
Decaprenol, yaitu suatu prekursor atau zat intermediet
pada biosintesis arabinan.

32. ATD Mechanism of action
Streptomisin
 efektif membunuh M. TB yang aktif membelah
 tidak berpengaruh terhadap M. TB yang tidak aktif
membelah atau yang terdapat di dalam sel
 berikatan dengan pada protein ribosomal S12 dan 16S
rRNA dari subunit 30S ribosom M. TB. Ikatan tersebut
menyebabkan terjadinya misreading mRNA saat proses
translasi

33. Rasionalisasi OAT
4 kelompok populasi kuman (Mitchison) :
• Kel A ; kuman tumbuh aktif dan cepat dapat, pH
netral , banyak pada dinding kaviti  dibunuh INH,
R dan S juga dapat membunuh populasi ini
• Kel B ; semi dormant tumbuh lamban berada dalam
suasana asam biasanya di dlm makrofag atau
dinding kaviti  dibunuh oleh Z
• Kel C ; semi dormant metabolisme sangat cepat dan
singkat hanya beberapa jam saja  dibunuh oleh R
• Kel D: dormant tidak dapat dibunuh oleh obat-
obatan

34. Rasionalisasi OAT
Tujuan fase intensif :
 Monoterapi : angka kekambuhan dan gagal terapi
>>
Designed to kill actively growing and semidormant
bacilli. This means a shorter duration of
infectiousness, usually with rapid smear conversion
(80–90%) after 2–3 months of treatment
 << kematian
<< NMR
<< kekambuhan
Tujuan fase lanjutan :
The continuation phase eliminates most residual
bacilli and reduces failures and relapses.
At the start of the continuation phase, numbers of
bacilli are low and there is less chance of selecting
drug-resistant mutants
 fewer drugs are therefore needed.
•Ketika obat di stop ada periode
waktu ketika bakteri tidak tumbuh
kembali (post AB effect/lag phase)
•Bila kuman tb kontak dgn OAT  maka
pertumbuhan akan melemah dlm 2-3 hari
(lag phase) dan kemudian aktif kembali
•Lag phase ini berbeda untuk tiap OAT

35. Prasyarat utama OAT yang bermanfaat
1. Aktiviti bakterisidal dini
2. Aktiviti sterilisasi
3. Kemampuan untuk mencegah terjadinya
resistensi terhadap obat penyerta

36. Aktivititi bakterisidal dini
• Definisi : kemampuan obat untuk membunuh
kuman tb pada beberapa hari setelah pengobatan
• Pada pasien TB yang diobati dengan 1 obat atau
kombinasi pada 2 minggu pertama  penurunan
log cfu  tidak ada obat lain ataupun kombinasi
yang lebih superior dari INH pada 2 hari pertama
•
• INH  aktiviti bakterisidal dininya sangat tinggi

37. Aktiviti sterilisasi
• Definisi ; kemampuan untuk membunuh kuman persister
• Persister ;metabolik aktiviti rendah replikasi lambat
daripada kuman yang berada di dinding kaviti
• R  mempunyai kemampuan sebagai aktiviti sterilisasi

38. Kemampuan untuk mencegah resistensi
terhadap obat penyerta
• Kemampuan obat untuk mencegah seleksi mutan
yang resisten terhadap obat penyerta
• Tidak semua OAT mempunyai kemampuan yang
sama untuk mencegah resistensi terhadap obat
penyerta

39. Efek samping OAT
• Alergi OAT
• DIH
Pyrazinamid, Isoniazid, rifampicin
 bilirubin > 2x
OT – PT > 5x
OT – PT 3x dan gejala klinis (+)
OT – PT 3x namun gejala klinis (-) => pengawasan

40. Suspek MDR
1. Gagal kategori II
2. Gagal konversi kategori II
3. Riwayat berobat di fasilitas non DOTS
4. Gagal kategori I
5. Gagal konversi kategori I
6. Kambuh
7. Lalai
8. Terduga TB dengan keluhan – kontak dengan pasien TB
MDR
9. TB - HIV

41. TB - HIV
• Ko-infeksi dengan HIV akan meningkatkan risiko kejadian TB
secara signifikan.
• TB penyebab utama kematian pada ODHA (sekitar 40-50%).
• Hanya sekitar 10% orang tanpa HIV bila terinfeksi kuman TB
maka akan menjadi sakit TB, namun 60% ODHA yang
terinfeksi kuman TB akan menjadi sakit TB aktif
• jumlah pasien ko-infeksi TB-HIV di dunia diperkirakan ada
sebanyak 14 juta orang.

43. Perubahan gambaran foto toraks pada pasien TB/HIV
menggambarkan derajat tingkat kekebalan. Pada
penurunan tingkat kekebalan tubuh yang ringan
gambaran foto toraks masih menunjukkan gambaran
tipikal (kavitas, infiltrat di apeks paru). Jika penurunan
tingkat kekebalan sudah lebih berat maka gambaran
foto toraks menjadi tidak tipikal.

44. TATALAKSANA TB - HIV
• INTERAKSI Rifampicin – Nevirapin!!!

45. Profilaksis PCP

46. TERIMAKASIH