Avanços da Telemedicina em dados | Regiane Spielmann
Mecanismos de Ação das Drogas Antivirais
1. Mecanismos de Ação das
Drogas Antivirais
Alexandre Naime Barbosa MD, PhD
Professor Doutor - Infectologia
Módulo Agressão & Defesa
2º Ano de Medicina - UNESP
Set/2020 - On-Line
2. Vínculos e Conflitos de Interesse (CFM e ANVISA)
Vínculos:
- UNESP/Medicina: Professor Doutor MD PhD, Chefe do Departamento de Infectologia
- HC FMB Botucatu: Chefe da Infectologia e Infectologista Público e Privado
- SAE Infectologia Botucatu: Diretor Clínico e Responsável por HIV, VHB, VHC e HTLV
- Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI): Especialista e Membro Titular
- SBI: Membro da Comissão do Título de Especialista
- Ministério da Saúde - Médico de Referência em Genotipagem do HIV
- HC FMB Botucatu: Coordenador do Grupo Técnico Médico da COVID-19
Sem Potenciais Conflitos de Interesse nessa Apresentação
3. Declaração de Conteúdo e de Uso da Apresentação
O material que se segue faz parte do projeto didático do
Prof. Dr. Alexandre Naime Barbosa
Objetivos
1. Ensino: Treinamento de Estudantes e Profissionais da Área de Saúde;
2. Extensão: Facilitar o Contato da População em Geral com Conceitos Científicos;
3. Científico: Fomentar a Discussão Científica e Compartilhar Material Didático.
Autoria e Cessão
1. Conteúdo: Os dados contidos estão referenciados, em respeito ao autor original;
2. Uso: Está permitido o uso do material, desde que citada a fonte;
3. Contato: fale com o autor e conheça o seu projeto didático em:
4. Objetivos da Discussão
1. Visão Geral dos Antivirais
2. Tratamento contra HIV, VHB e HVC: objetivos comparativos
3. Outros Tratamentos Antivirais
4. Discussão Final
8. TARV HIV: Linha do Tempo dos Objetivos
2009 - 20201987 - 1994 1994 - 2004 2004 - 2009
Aumentar
Sobrevida
Sustentabilidade da
CV Indetectável à
longo prazo, ↓ EAs
CV Indetectável,
mesmo com ↑ EAs
Resgate dos Falhados
1ª e 2ª Era
16. HIV/Aids: Importância da CV Indetectável
Objetivo da TARV: CV indetectável
Supressão em virgens ou experimentados
Expectativa de Vida (quase) Normal
Indetectável = Intransmissível
Objetivo da TARV
Tempo Carga Viral
4 - 6 semanas ↓ 1 log
4 meses ↓ 2 log
6 meses Indetectável
À longo prazo Indetectável
27. HIV/Aids: Cura Esterilizante
Muito difícil reproduzir essa proposta em larga escala
atualmente, devido ao alto risco de complicações graves
do transplante de medula óssea e raridade em se
encontrar um doador compatível ao paciente, e que ao
mesmo tempo abrigue com a mutação delta-32.
29. HIV/Aids: Cura Funcional
Nesse modelo o objetivo não é a eliminação permanente
do HIV, e sim a supressão virológica sustentada no sangue,
sem a necessidade das medicações antirretrovirais
atualmente utilizadas (coquetel). As distintas investigações
recaem sobre alvos potencialmente vulneráveis na
estrutura do vírus, ou no seu ciclo de replicação.
30. HIV/Aids: Cura Funcional
1. Induzir a ativação e morte dos vírus latentes (reservatório)
2. Eliminar seletivamente linhagens de células infectadas com o vírus oculto;
3. Silenciar o genoma do HIV integrado nas células alvo;
4. Inativar ou suprimir receptores do vírus nas células;
5. Melhorar a resposta imunológica do paciente através de vacinas terapêuticas;
6. Ativar o sistema imune contra os reservatórios virais;
7. Bloquear a recrudescência viral com estímulos imunológicos;
8. Outras linhas de ação.
37. HIV/Aids: Infecção Inicial
< 72h, chance de
impedir a formação
de pró-vírus, ARVs
impedem a perpetuação
da infecção
Infecção crônica
pelo HIV, ARVs controlam
replicação, mas não
esterilizam as células
38. HIV/Aids: Profilaxia Pós-Exposição
PEP: O que é?
- Proteção Pós Exposição de Risco
- Funciona até 72 horas
- Exposição Sexual Consentida
- Violência Sexual
- Exposição Ocupacional
- 2 cps, 1 x/dia, por 28 dias
- Altíssima Eficácia, Urgência Médica
- 451 Locais no Estado de São Paulo:
www3.crt.saude.sp.gov.br/profilaxia/hotsite
50. Hepatite B: Futuro do Tratamento
Número Atual
de Ensaios
Clínicos com
Objetivo de
Cura
“Esterilizante”
= > 20
51. Hepatite C: Objetivos do Tratamento
Objetivos do Tratamento
- Eliminar o VHC: Resposta Virológica Sustentada
- RVS: PCR VHC (-) após 3 a 6 meses após final de tratamento
Cura
Esterilizante
53. Hepatite C: Fluxograma de Diagnóstico e Tratamento
Anti-VHC
Reagente
PCR RNA VHC
Negativo (20%)
Não Portador
Detectado
Avaliação Fibrose + Genotipagem +
Outras Variáveis
Acesso ao Tratamento no Brasil pelo SUS (Abr/2018):
Indicação Universal Independente do
Grau de Fibrose ou Outros Fatores
55. Hepatite C: Drogas Contempladas no PCDT Brasil 2019
*
*
*Grazoprevir/Elbasvir: sem compra pelo SUS até Dez/2019
** Daclatasvir: fora do pregão
56. Hepatite C: Drogas Contempladas no PCDT Brasil 2019
*Grazoprevir/Elbasvir: sem compra pelo SUS até Dez/2019
SOF/LED
1 cp 1x/dia
Gen. 1
SOF/VEL
1 cp 1x/dia
PanGen.
GLE/PIB
3 cps 1x/dia
PanGen.
GZR/EBR
1 cp1 1x/dia
Gen. 1 e 4
65. Obrigado pela Atenção!
SAE de Infectologia UNESP HC UNESP Botucatu Faculdade de Medicina UNESP
@dr.alexandre.naime.barbosa @drbarbosa
Alexandre Naime Barbosa Dr. Alexandre Naime Barbosa
Editor's Notes
Dessa forma, comparando os ciclos replicativos do HIV, VHB e VHC, temos:
HIV e HVB: etapas de reprodução viral que incluem formação de pró-vírus (ou outras formas de eternização)
VHC: ciclo replicativo unicamente citoplasmático, facilitando a erradicação perene pelo sistema imune ou tratamento medicamentoso
A principal diferença, portanto, entre os ciclos replicativos do HIV, VHB e HVC no sentido de eternização virológica é a formação de reservatórios intracelulares latentes dentro do núcleo celular.
Comparativamente então, temos no HIV e no HVB a formação de integração do material genético dos vírus no DNA das células dos hospedeiros, sendo que na HVB há ainda a formação de outra estrutura de eternização, o cccDNA. Nesses modelos, a cura esterilizante é bastante difícil com os tratamentos atuais.
Já no VHC, a replicação exclusiva citoplasmática permite inibição da replicação viral com drogas de ação direta, e após a completa sustentabilidade dessa remissão, se alcança a cura esterilizante, que na HVC se chama resposta virológica sustentada (RVS).
Já o modelo de cura esterilizante, se alcança quando não só a replicação viral está completamente remitida, mas também não se encontra mais reservatórios virais passíveis de recidiva futura.
Os objetivos pragmáticos do tratamento da Infecção Crônica pelo VHB são:
Reduzir ou mesmo Indectectar a CV VHB, obtendo a
Normalização da ALT pela interrupção da agressão hepatocítica, e com isso
Interromper a progressão da fibrose hepática, ou mesmo retroceder esse processo
Soroconversão: em alguns casos, é possível a sorocoversão AgBHe/Anti-Hbe, e mais raramente, AgHBs/Anti-HBs
De forma resumida, o tratamento da Infecção Crônica pelo HVB se constitui em:
Inibição da Transcriptase Reversa: monoterapia com TDF Dixproxil, TAF ou Entecavir, estratégia terapêutica mais comum, que promove controle da CV VHB pela inibição da replicação, mas não promove erradicação virológica.
Imuno-modulação com PEG-INF, desperta a resposta imune celular mais especificamente, mas é menos usada por ser tempo dependente e eventos adversos.
Dessa forma, as Metas do Tratamento Atualmente são:
Idealmente:
Soroconversão AgHBs => Anti-HBs: raro (7%)
Soroconversão AgHBe (+) → (-): difícil (32%)
Pragmático, utilizado na rotina:
Diminuir a progressão do dano hepático
- supressão da replicação viral
- ALT: normalizar
- CV DNA VHB: supressão sustentada
O futuro do tratamento da ICVHB passa por estratégias de mobilizar o reservatório virológico, principalmente na forma de DNA integrado e cccDNA, com a finalidade de transformar a terapêutica de alvo de controle nos dias de hoje, em uma ação voltada para a esterilização, e cura permanente sem riscos de recidiva.
No sentido de obtenção de estratégias de cura esterilizante no tratamento da ICVHB, mais de 20 ECRs estão em andamento atualmente.
Para evitar os desfechos de cirrose e HCC, além de impedir a continuidade da transmissão do patógeno, o tratamento da HVC está sempre indicado em paciente virêmicos de qualquer grau de fibrose, sendo que o objetivo é alcançar a esterilização do paciente, conhecida como RVS.
Por RVS, define-se: manutenção do PCR RNA VHC negativo entre o final do tratamento por 3 a 6 meses. Após esse período, tem-se a comprovação pragmática sobre a extinção viral no paciente, e declara-se portanto a cura esterilizante, cuja taxa atual com as medicações usadas hoje em dia giram em torno de 95%.
Porém, é possível que o tratamento não consiga erradicar a replicação virológica completamente, e nessa situação o PCR RNA VHC volta a ficar detectado após a interrupção do tratamento, situação conhecida como recidiva, na taxa de 5% atualmente.
Diversos estudos prospectivos avaliando pacientes que alcançaram a RVS após o tratamento para a HVC mostram que a sustentabilidade da manutenção da indetectabilidade da CV VHC é duradoura, confirmando a definição de cura esterilizante, sem possibilidade de recidiva daquele vírus original. É importante lembrar porém, que o indivíduo tratado não está imune, e pode se reinfectar caso exposto novamente à novas situações de risco.
O fluxograma de decisão clínica segue o seguinte racional:
Testagem universal com Anti-VHC (sorologia): mostra que teve contato com o VHC
Anti-VHC reagente: deve realizaro PCR RNA VHC (tb conhecido como CV VHC), para diferenciar pacientes virêmicos daqueles que tem sorologia reagente por contato prévio e cura espontânea do VHC na infecção aguda, ou ainda casos de sorologia falso+
PCR RNA VHC Detectado: já está indicado tratamento para evitar os desfechos de cirrose e HCC, além de impedir a continuidade da transmissão do patógeno, e adicionalmente se solicita a avaliação da fibrose hepática (principalmente por elastografia) para melhor manejo dos pacientes com fibrose avançada, bem como a genotipagem para guiar as opções de terapêuticas.
Após os resultados anteriores, se solicita a medicação específica para o caso individualmente, mas o acesso é de forma universal, independente de qualquer varíavel para todos os pacientes virêmicos.
A eficácia do tratamento da HVC (linha azul no gráfico) aumentou de forma exponencialmente nas últimas 3 décadas, passando de apenas 6 à 50% na época em que se usavam drogas imunoduladoras (INF e RBV) até 2014, para cerca de 95% de RVS nos dias de hoje com a 3ª geração das drogas antivirais de ação direta.
Já em relação aos eventos adversos (linha vermelha) que eram intensos e frequentes na época do tratamento com imunomoduladores, hoje em dia são inespressivos na prática.
Observando o ciclo viral do VHC, os principais alvos terapêuticos e as drogas atualmente disponíveis no Brasil, são:
Inibidores de Protease (final em previr): Glecaprevir e Grazoprevir
Inibidores de polimerase NS5A (final em asvir): Ledipasvir, Velpatasvir, Pibrentasvir e Elbasvir
Inibidor de Polimerase NS5B Nucleotídeo (final em buvir): Sofosbuvir
As opções terapêuticas disponíveis para tratamento da HVC no Brasil pelo SUS são:
SOF/LED: 1 cp vo/dia, por 8 a 12 semanas para Gen. 1
SOF/VEL: 1 cp vo/dia, por 12 semanas para Gen. Não 1
GP: 3 cps vo/dia, por 8 a 16 semanas para pacientes com DRC (TFG < 30)
O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.