Antifosfolipīdu sindroms attīstās sakarā ar autoimūnu antivielu rašanos pret fosfolipīdu asociētiem proteīniem (šūnu membrānu sastāvdaļām).

1. ANTIFOSFOLIPĪDUANTIFOSFOLIPĪDU
SINDROMSSINDROMS
Arnita Baklašova
Arina Novaša

2. Antifosfolipīdu sindroms attīstās sakarā ar autoimūnu antivielu rašanos pret
fosfolipīdu asociētiem proteīniem (šūnu membrānu sastāvdaļām).
Sindromu raksturo trombu veidošanās dažādu orgānu asinsvados vai tas var
izpausties ar grūtniecības komplikācijām.

3. • Katru gadu visā pasaulē tiek diagnosticēti aptuveni pieci jauni AFS pacienti uz 100 000
cilvēku.
• Sievietēm antifosfolipīdu sindromu novēro biežāk.
• Aptuveni 30-40% sistēmas sarkanās vilkēdes pacientu ir pozitīvas antifosfolipīdu
antivielas, bet no tiem tikai 10% ir AFS. [1]

4. AFS pārsvarā skar jaunus vai vidēja vecuma pieaugušos, bet to diagnosticē arī
bērniem un veciem cilvēkiem.
Pasaules praksē jaunākais AFS pacients ir astoņus mēnešus vecs zīdainis. [2]

5. Antifosfolipīdu antivielas biežāk var noteikt vecāka gadagājuma cilvēkiem, tāpēc šajā
populācijas grupā aFL antivielu atradne jāizvērtē piesardzīgi. Tāpat jāatceras, ka aFL
antivielas var noteikt arī apmēram 1-5% veselu indivīdu. [3]

6. KLASIFIKĀCIJA
• Primārs AFS – nav datu par citām autoimūnām slimībām.
• Sekundārs AFS – sindroms norit kopā ar kādu citu autoimūnu slimību.
• Katastrofāls AFS – smags antifosfolipīdu sindroma paveids, kas raksturojas ar sīko asinsvadu
trombozi, fulminantu norisi un augstu mirstību.

7. ETIOLOĢIJA
Novērots, ka atsevišķu infekciju gadījumos asinīs iespējams noteikt aFL
antivielas. Infekcijas, kas tiek asociētas ar aFL antivielu veidošanos ir:
• bakteriālas infekcijas – leptospiroze, sifiliss, Laima slimība, tuberkuloze, lepra,
infekciozais endokardīts, reimatisms un Klebsiella infekcijas,
• virālas infekcijas – A, B un C hepatīts, HIV, HTLV-1, CMV, Varicella-Zoster, EBV,
adenovīruss, masaliņas,
• parazītiskas infekcijas – malārija, Pneumocystis jirovecii un viscerālā leišmanioze. [4,
5]

8. Atsevišķos gadījumos antiepileptiskie (fenitoīns), antipsihotiskie (hlorpromazīns),
antibakteriālie (amoksicilīns), antihipertensīvie (propranolols), antiaritmiskie
(prokainamīds), pretmalārijas (hinīns, hinidīns), imūnmodulējošie (alfa interferons) un
orālās kontracepcijas medikamenti var kalpot kā AFS palaidējfaktori. [6]

9. Antifosfolipīdu antivielas tāpat tiek novērotas saistībā ar onkoloģiskām slimībām:
• plaušu,
• resnās zarnas,
• dzemdes kakla,
• prostatas,
• nieru,
• olnīcu,
• krūts un
• kaulu audzējiem,
• Hodžkina un ne-Hodžkina limfomām,
• mielofibrozi,
• īsto policitēmiju,
• limfoleikozi un mieloleikozi.

10. aFL antivielu veidošanās tiek saistīta ar
• imūno trombocitopēniju,
• sirpjveida šūnu un B12 vitamīna deficīta anēmiju,
• cukura diabētu,
• iekaisīgajām zarnu slimībām un Klinefeltera sindromu. [7]
Pierādīts, ka antifosfolipīdu sindroms biežāk attīstās cilvēkiem ar noteiktiem HLA
genotipiem (HLA DRB1, DQB1 un DQA1). [8]

11. PATOĢENĒZE
Tā kā trombozes attīstība nav novērojama visiem indivīdiem ar pozitīvām aFL antivielām,
tiek piedāvāta „Two-hit” hipotēze. Tas nozīmē, ka aFL antivielas („first hit”) palielina trombozes
risku, bet ir nepieciešamas cits – pro-koagulējošs faktors („second hit”), piemēram, orālo
kontraceptīvo līdzekļu lietošana, grūtniecība, imobilizācija, trauma vai operācija, kas palaiž
trombu veidošanās kaskādi. [12, 13]

13. KLĪNIKA
• Antifosfolipīdu sindroms ir koagulācijas sistēmas patoloģija, tāpēc trombotiskie
notikumi, kas veidojas šīs slimības gadījumā, var skart visas orgānu sistēmas.
• Primārā un sekundārā AFS klīniskās izpausmes ir vienādas. [24]
Procentuālie dati ir iegūti no kohortas pētījuma, kurā tika iesaitīti 1000 cilvēku (820
sieviešu un 180 vīriešu) no dažādām valstīm ar primāro vai sekundāro AFS. Pētījums ilga
no 1990. līdz 1999. gadam. [23]

14. Klīniskā manifestācija Biežums %
Dziļo vēnu tromboze 31,7%
Trombocitopēnija (trombocīti
<100 000 µl)
21,9%
Livedo reticularis 20,4%
Insults 13,1%
Superficiāls tromboflebīts 9,1%
Plaušu embolija 9,0%
Augļa zaudēšana 8,3%
Tranzitora išēmiska lēkme 7,0%
Hemolītiskā anēmija 6,6%
Ādas čūlas 3,9%
Epilepsija 3,4%
Miokarda infarkts 2,8%
Tranzitors redzes zudums 2,8%
Pseidovaskulāri ādas bojājumi 2,6%
Pirkstu gangrēna 1,9%

15. Visbiežākā AFS klīniskā manifestācija bija dziļo vēnu tromboze (31,7%). Nākamā pēc
sastopamības – trombocitopēnija (21,9%), livedo reticularis (20,4%) un insults (13,1%). [23]
37,1% pacientu, kuri piedalījās augstāk minētajā pētījumā, dziļo vēnu tromboze bija
vienīgā klīniskā AFS izpausme. 27% sindroms manifestējās tikai ar arteriālu trombozi, taču
15,2% pacientu pētījuma laikā piedzīvoja gan arteriālu, gan venozu trombozi. [23, 3]

16. AFS GRŪTNIECĒM
Var izpausties kā:
• preeklampsija,
• eklampsija,
• placentas atslāņošanas,
• spontānais aborts, kas visbiežāk notiek līdz 10. grūtniecības nedēļai,
• priekšlaicīgas dzemdības,
• intrauterīna augļa nāve vai augšanas aizture. [25]
AFS simptomātika varētu būt divas vai vairāk nesekmīgas mākslīgās apaugļošanās
epizodes, tāpēc pēc vairākām nesekmīgām mākslīgām apaugļošanām sievieti vēlams testēt uz aFL
antivielām.

17. KATASTROFĀLAIS AFS
Katastrofālais AFS jeb Ašersona sindroms ir ļoti rets antifosfolipīdu sindroma klīniskais
variants, kas raksturojas ar multiplām mazo asinsvadu trombozēm, kā rezultātā ātri iestājas
multiorgānu mazspēja un nāve. Tas sastopams mazāk nekā 1% no visiem antifosfolipīdu sindroma
pacientiem.
Nav īsti skaidrs, kāpēc dažiem pacientiem ar AFS attīstās lielo asinsvadu tromboze, bet
dažiem – gan lielo, gan mazo asinsvadu tromboze.
Pastāv vairākas teorijas par katastrofālā AFS veidošanās mehānismiem.
Katastrofālais AFS ir cieši saistīts ar endotēlija šūnu aktivāciju – antigēna-antivielas
kompleksa un monocītu darbības dēļ aktivizējas endotēlija šūnas, kas veicina mazo asinsvadu
trombozēšanos.

18. Šiem pacientiem ir liels aFL antivielu līmenis, un kā veicinošais faktors tiek minēts kāda cita
autoimūna slimība. Citi pie veicinošiem faktoriem pieskaita arī operatīvo iejaukšanos, medikamentu
lietošanu, antikoagulantu atcelšanu, grūtniecību un infekcijas, taču pusē gadījumu provocējošos
faktorus neizdodas atrast. [26, 27, 28]
Klīniski sindroms raksturojas ar:
• orgānu disfunkciju,
• audu išēmiju,
• nieru mazspēju,
• akūtu elpošanas nepietiekamību (pieaugušo respiratorā distresa sindroms),
• smadzeņu bojājumiem (mikrotrombi un mikroinfarkti) un
• sirds mazspēju. [29]

19. Diagnostiskie kritēriji: 1) pierādīta trīs vai vairāk orgānu, sistēmu vai audu
iesaistīšanās patoloģiskajā procesā, 2) simptomu izpausme notiek vienlaicīgi vai mazāk
kā ar nedēļas starpību, 3) histopatoloģiski pierādīta sīko asinsvadu tromboze, 4)
laboratoriski apstiprinātas aFL antivielas.
Viennozīmīgi pierādīts katastrofālais AFS, ja ir visi četri kritēriji. [27]

20. DIAGNOSTIKA
Ir indikācijas veikt antifosfolipīdu sindroma diagnostiku sekojošos gadījumos:
• viena vai vairākas citādi neizskaidrojamas trombembolijas vai trombozes epizodes,
• citādi neizskaidrojamas grūtniecības komplikācijas,
• citādi neizskaidrojama trombocitopēnija, pagarināts protrombīna laiks (PT) vai aktivētais parciālais
tromboplastīna laiks (aPTL). [30]
AFS diagnoze balstās uz klīniskiem (grūtniecības komplikācijas un trombotiskie notikumi) un
laboratoriskiem (vismaz divos mērījumos, kas veikti ar 12 nedēļu starplaiku, konstatētas
antifosfolipīdu antivielas vidējos vai augstos titros) kritērijiem. AFS diagnosticē, ja pacientam
konstatē vismaz vienu klīnisko un vienu laboratoro kritēriju. [31]

21. KLĪNISKIE KRITĒRIJI
1. Vaskulāra tromboze:
• vismaz viena klīniskā epizode ar arteriālu, venozu vai mazo asinsvadu trombozi.
1. Grūtniecības komplikācijas:
• pēkšņa intrauterīna augļa nāve morfoloģiski veselam auglim ar gestācijas laiku 10 vai vairāk
nedēļas vismaz vienā grūtniecībā,
• vienas vai vairākas priekšlaicīgas dzemdības morfoloģiski veselam auglim pirms 34.
grūtniecības nedēļas eklampsijas, preeklampsijas vai placentas nepietiekamības dēļ,
• trīs vai vairāki secīgi spontānie aborti pirms 10. grūtniecības nedēļas, neieskaitot spontānos
abortus mātes hormonālu vai anatomisku patoloģiju dēļ (izņemot mātes vai augļa hromosomālas
patoloģijas).

22. LABORATORIE KRITĒRIJI
• Divos vai vairākos plazmas mērījumos, kas veikti ar 12 nedēļu starplaiku, konstatēts lupus
antikoagulants (LA).
• Divos vai vairākos plazmas vai seruma mērījumos, kas veikti ar 12 nedēļu starplaiku, konstatētas
antikardiolipīna (aCL) antivielas IgG vai/un IgM vidējos vai augstos titros (>99 percentīlēm).
• Divos vai vairākos plazmas vai seruma mērījumos, kas veikti ar 12 nedēļu starplaiku, konstatētas
anti-β2-glikoproteīna I antivielas IgG vai/un IgM titros virs 99 percentīlēm. [32]

23. Pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu var būt arī citas laboratorās un klīniskās izmaiņas:
• trombocitopēnija,
• sirds vārstuļu defekti,
• livedo reticularis,
• nefropātija,
• neiroloģiskie traucējumi.
Var būt palielināts antifosfolipīdu antivielu titrs, kas nav lupus antikoagulants un
antikardiolipīna antivielas, ieskaitot antivielas pret protrombīnu un citiem fosfolipīdu proteīniem. [31,
32]
Taču šīs izmaiņas nav iekļautas diagnostiskajos kritērijos.

24. Atradne Atradnes biežums
%
Antikardiolipīna antivielas (aCL) 87,9%
IgG un IgM aCL 32,1%
IgG aCL 43,6%
IgM aCL 12,2%
Lupus antikoagulants (LA) 53,6%
LA 12,1%
LA un aCL 41,5%
Antinukleārās antivielas (ANA) 59,7%
Anti-dsDNA 29,2%
Anti-SS-A/Ro 14%
Reimatoīdais faktors 7,8%
Anti-RNP 5,9%
Anti-SS-B/La 5,7%
Anti-Sm 5,5%
Krioglobulīni 3,6%

25. 30-46% pacientu ar primāro AFS sastopama trombocitopēnija, tomēr tās patoģenēzes
mehānisms vēl joprojām nav īsti skaidrs. Uzskata, ka aFL antivielas aktivizē trombocītus,
saistoties ar trombocītu membrānas β2-GPI, un veicina to elimināciju no cirkulācijas. [33]

26. Lupus antikoagulants ir biežs iemesls pagarinātam aPTL pacientiem bez asiņošanas
epizodēm anamnēzē, neatkarīgi no tā, vai pacientam ir vai nav bijušas trombozes. LA in vitro,
saistoties ar koagulogrammas testa reaģenta fosfolipīdiem un bloķējot koagulācijas iekšējā ceļa
fosfolipīdu-atkarīgo reakciju, pagarina aktivēto parciālo tromboplastīna laiku.
Interesanti, ka termins „lupus antikoagulants” ir divkārši kļūdains.
Pirmkārt, LA var būt asociēts ar sistēmas sarkano vilkēdi vai citu autoimūnu slimību, tomēr
ne visiem pacientiem ar autoimūnu patoloģiju konstatējams lupus antikoagulants un otrādi – ne
visiem indivīdiem ar LA ir autoimūna slimība.
Otrkārt, lupus antikoagulants pagarina koagulācijas testu rezultātus in vitro, taču klīniski
tas nekad neizraisa asiņošanas epizodes, bet – tieši otrādi – pacientam var būt paradoksālas
trombozes. [34]

27. ĀRSTĒŠANA
• Profilaktiska medikamentu lietošana asimptomātiskiem pacientiem nav nepieciešama.
• Svarīgi apzināt un novērst trombozes riska faktorus.
• Īslaicīga heparīna lietošana augsta riska situācijās (piemēram, operācijas, hospitalizācijas,
imobilizācijas periodos).
• Zemas devas aspirīna lietošana ir neefektīva trombozes profilaksei asimptomātiskiem pacientiem ar
antifosfolipīdu antivielām. [35]
• Grūtniecēm ar AFS un iepriekš piedzīvotiem spontāniem abortiem aspirīna lietošana var pasargāt no
trombožu veidošanās. [36]
• Vēl nepieciešami pētījumi par to, vai zemas devas aspirīna terapija nepieciešama ļoti augsta riska
pacientiem, piemēram, pacientiem ar sistēmas sarkano vilkēdi.

28. • Mazmolekulārie heparīni ir standarta terapija venozās trombembolijas ārstēšanai, vēlāk pārejot uz
perorālo antikoagulantu terapiju.
• Antikoagulantu terapijas ilgums katram pacientam ir individuāls – jāizvērtē asiņošanas un
trombozes iespējamības risks.
• Antifosfolipīda sindroma pacientiem ar pirmo trombotisko epizodi rekomendē pielietot varfarīna
terapiju ar mērķa INR 2,5, bet išēmiska insulta pacientiem – ar INR mērķi 3,5.
• Tomēr ir grūti monitorēt varfarīna efektu, jo lupus antikoagulants spēj
dažādi reaģēt ar tromboplastīna reaģentiem (izmanto, lai noteiktu
protrombīna laiku un izrēķinātu INR). [37]

29. • AFS pacientiem ar arteriālu trombozi vai atkārtotiem trombotiskiem notikumiem (vai
abu kombināciju) nepieciešama agresīvāka terapija – vēlams pielietot varfarīna terapiju
ar INR mērķi vairāk par 3 vai arī pielietot kombinētu antitrombotisku terapiju. [38]
• Pacientiem ar AFS un atkārtotiem trombotiskiem notikumiem iesaka lietot
hidroksihlorokvīnu un statīnus adjuvantas terapijas veidā. [37]
• Pacientiem ar sistēmas sarkano vilkēdi un pozitīvu lupus antikoagulantu vai pozitīvām
antikardiolipīna antivielām, vai abiem, rekomendē zemas devas aspirīna terapiju
kombinācijā ar hidroksihlorokvīnu. [38]

30. AŠERSONA SINDROMA ĀRSTĒŠANA
Šī retā stāvokļa ārstēšana ietver sevī parenterālu antikoagulantu, intravenozu imūnglobulīnu,
imūnsupresīvu (kortikosteroīdi lielās devās, ciklofosfamīds, rituksimabs) terapiju un plazmaferēzi. [37]

31. INTERESANTI
Amerikā tika veikts pētījums ar mērķi atklāt jaunus biomarķierus, kas varētu palīdzēt prognozēt
grūtniecības komplikācijas pacientēm ar sistēmas sarkano vilkēdi un/vai antifosfolipīdu sindromu.
PROMISSE (Predictors of pRegnancy Outcome: BioMarkers In antiphospholipid antibody Syndrome
and Systemic Lupus Erythematosus) pētījumā piedalījās 384 grūtnieces ar ≥4 sistēmas sarkanās vilkēdes
diagnostiskiem kritērijiem un/vai antifosfolipīdu sindromu un 153 veselas grūtnieces ar gestācijas laiku
<12 nedēļām.
Atklājās, ka sFlt1 (anti-angiogēnais proteīns) samazina citu angiogēno – PIGF (plātnīšu
augšanas faktora) un VEGF (asinsvadu endoteliālā augšanas faktora) – proteīnu darbību. Šie proteīni
nepieciešami normālai placentas un mātes angioģenēzei.
Nosakot sFlt1, sFlt1/PIGF attiecību un ātrumu, kādā angiogēnie faktori izmainās, ir iespējams
identicifēt augsta riska pacientes pirms 15. grūtniecības nedēļas un savlaicīgi optimizēt tālāko ārstēšanas
taktiku.

32. KLĪNISKAIS GADĪJUMS NO ASV
17 gadus jauna meitene nogādāta uzņemšanas nodaļā ar aizdomām par anafilaksi.
Zināms, ka piecas dienas atpakaļ meitene vērsusies pie ģimenes ārsta ar sūdzībām par drudzi, klepu,
sāpēm krūtīs un nogurumu. Ģimenes ārsts meitenei nozīmējis AB terapiju ar amoksicilīnu un
klavulānskābi.
OBJEKTĪVI:
• sejas un apakšējo ekstremitāšu tūska,
• makulopapulāri izsitumi uz sejas, herpētiski izsitumi uz lūpām,
• TA – 100/60 mmHg,
• SF – 114 reizes/minūtē,
• t° – 38°C.

33. KRŪŠU KURVJA RTG:
• neliels izsvīdums pleiras telpā.
LABORATORISKI:
• Hb – 85 g/L,
• trombocīti – 101 * 109
/L,
• leikocīti – 3 * 109
/L,
• EGĀ – 70 mm/st.
ASINS GĀZU ANALĪZES:
• PaO2 = 79 mmHg,
• PaCO2 = 28 mmHg.

34. EHOKARDIOGRĀFIJA:
• pulmonālās artērijas spiediens – 40 mmHg,
• neliels perikardīts.
Normāls spiediens plaušu artērijā nedrīkst būt augstāks par 20 mm/Hg → aizdomas par PATE → tiek
nozīmēts heparīns.
USG kāju vēnām neuzrāda trombozes pazīmes.
Antinukleārās, anti-SM, anti-RNP un antikardiolipīna antivielas – pozitīvas.
CT ANGIOGRĀFIJA KRŪŠU KURVIM:
• plaušu artērijas embolija laterālajā un posterobazālajā daļā,
• perikardīts,
• izsvīdums pleiras telpā.

35. SEPTĪTAJĀ SLIMĪBAS DIENĀ:
• diagnoze – SSV,
• terapijā nozīmē prednizolonu 1mg/kg x 1.
ASTOTAJĀ SLIMĪBAS DIENĀ PACIENTEI:
• akūta respiratora mazspēja, skābekļa saturācija (SaO2) = 86%,
• t° – 39,5°C,
• difūzas sāpes vēderā.
USG VĒDERA DOBUMAM:
• peritonīts.
KRŪŠU KURVJA RTG:
• izsvīdums kreisajā pleiras telpā, kas dinamikā pieaudzis.
Pleiras punkcija → bakterioloģiski pierāda E. coli.
Baktērijas klātesamība arī urīnā un asinīs.

36. DIAGNOZE: katastrofāls AFS ar sepsi.
AB TERAPIJA ar cefotaksīmu un ciprofloksacīnu.
Paciente nestabila, nepieciešama MPV.
Terapijā pievieno heparīnu, kortikosteroīdus.
Metabolās acidozes (pH = 7,1, laktāti = 19 mmol/L) dēļ veic hemodialīzi.
Pieaug šķidruma daudzums perikardā.
Hb līmenis – 42 g/L, trombocīti – 14 000 mm3
.
Akūts respiratorā distresa sindroms.

37. KRŪŠU KURVJA RTG:
• labās puses hemotorakss.
Paciente mirst no septiska šoka un multiorgānu bojājuma.

39. IZMANTOTĀ LITERATŪRA
[1] Z. Basiri, M. Gholyaf, M. Faridnia, E. Nadi, M. Bairanvand: The prevalence of anticardiolipin antibody in patients with systemic lupus erythematosus and its association with clinical
manifestations. Acta Medica Iranica, 51(1):35-40, 2013.
[2] T. Avcin, R. Cimaz, E. D. Silverman, R. Cervera, M. Gattorno, S. Garay et al: Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry.
Pediatrics, 122(5):e1100-7, November, 2008.
[3] J. A. Gomez-Puerta, R. Cervera: Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. Journal of Autoimmunity, 48-49:20-25, 2014.
[4] M. Santiago, R. Martinelli, A. Ko, E. A. Reis, R. D. Fontes, E. G. Nascimento, S. Pierangeli, R. Espinola, A. Gharavi: Anti-beta2 glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in leptospirosis,
syphilis and Kala-azar. Clinical and Experimental Rheumatology, 19(4):425, 2001.
[5] I. W. Uthman, A. E. Gharavi: Viral infections and antiphospholipid antibodies. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 31(4):256, 2002.
[6] Y. Sherer, M. Blank, Y. Shoenfeld: Antiphospholipid syndrome (APS):Where does it come from? Best Practice & Research Clinical Rheumatology, Vol. 21, No. 6, pp. 1071-1078, 2007.
[7] R. Cervera, R. A. Asherson: Clinical and epidemiological aspects in the antiphospholipid syndrome. Immunobiology, Vol. 207, Issue 1, 5-11, 2003.
[8] R. Caliz, T. Atsumi, E. Kondeatis, O. Amengual, M. A. Khamashta, R. W. Vaughan, J. S. Lanchbury, G. R. V. Hughes: HLA class II gene polymorphisms in antiphospholipid syndrome: haplotype
analysis in 83 Caucasoid patients. Rheumatology, 40(1):31-36, 2001.
[9] B. Giannakopoulos, F. Passam, S. Rahgozar, S. A. Krilis: Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Blood, 109, 422-430, 2007.
[10] D. Keeling, I. Mackie, G. W. Moore, I. A. Greer, M. Greaves and British Committee for Standards in Haematology: Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome.
British Journal of Haematology, 157, 47-58, 2012.
[11] S. Miyakis, B. Giannakopoulos, S. A. Krilis: Beta 2 glycoprotein I – function in health and disease. Thrombosis Research, 114, 335-346, 2004.
[12] R. C. W. Wong, E. J. Favaloro: Clinical features, diagnosis, and management of the antiphospholipid syndrome. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 34(3):295-304, March, 2008.
[13] R. T. Urbanus, B. Siegerink, M. Roest, F. R. Rosendaal, P. G. de Groot, A. Algra: Antiphospholipid antibodies and risk of myocardialinfarction and ischaemic stroke in young women in the
RATIO study: a case-control study. The Lancet Neurology, 8:998-1005, 2009.
[14] P. L. Meroni, E. Raschi, C. Testoni, M. O. Borghi: Endothelial cell activation by antiphospholipid antibodies. Clinical Immunology, 112, 169-174, 2004.
[15] A. Lambrianides, Ch. J. Carroll, S. S. Pierangeli, Ch. Pericleous, W. Branch, J. Rice, D. S. Latchman, P. Townsend, D. A. Isenberg, A. Rahman, I. P. Giles: Effects of polyclonal IgG derived from
patients with different clinical types of the antiphospholipid syndrome on monocyte signaling pathways. The Journal of Immunology 2010; 184:6622-6628, 2010.

40. [16] R. H. W. M. Derksen, Ph. G. de Groot: The obstetric antiphospholipid syndrome. Journal of Reproductive Immunology, 77, 41-50, 2008.
[17] N. di Simone, P. L. Meroni, M. D Asta, F. di Nicuolo, M. C. D. Alessio, A. Caruso: Pathogenic role of anti-b2-glycoprotein I antibodies on human placenta: functional effects related to implantation
and roles of heparin. Human Reproduction Update, Vol. 13, No. 2, 189-19, 2007.
[18] J. Francis, R. Rai, N. J. Sebire, S. El-Gaddal, M. S. Fernandes, P. Jindal, A. Lokugamage, L. Regan, J. J. Brosens: Impaired expression of endometrial differentiation markers and complement
regulatory proteins in patients with recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome. Molecular Human Reproduction, Vol. 12, No. 7, 435-442, 2006.
[19] M. Samarkos, E. Mylona, V. Kapsimali: The role of complement in the antiphospholipid ayndrome: a novel mechanism for pregnancy morbidity. Seminars in Arthritis and Rheumatism, Vol. 42, Issue
1, 66-69, August, 2012.
[20] J. M. Shamonki, J. E. Salmon, E. Hyjek, R. N. Baergen: Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies. American Journal of
Obstetrics & Gynecology, 196:167, 2007.
[21] K. Oku, T. Atsumi, M. Bohgaki et al: Complement activation in patients with primary antiphospholipid syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 68:1030, 2009.
[22] Adaptēts no G. Ruiz-Irastorza et al: Antiphospholipid syndrome. Lancet, Vol. 376, No. 9751, p1498-1509, 2010.
[23] R. Cervera, J. C. Piette, J. Font, M. A. Khamashta, Y. Shoenfeld, M. T. Camps, S. Jacobsen, G. Lakos, A. Tincani, I. Kontopoulou-Griva, M. Galeazzi, P. L. Meroni, R. H. W. M. Derksen, P. G. de Groot,
E. Gromnica-Ihle, M. Baleva, M. Mosca, S. Bombardieri, F. Houssiau, J. C. Gris, I. Quere, E. Hachulla, C. Vasconcelos, B. Roch, A. Fernandez-Nebro, M. C. Boffa, G. R. V. Hughes and M. Ingelmo for the
Euro-Phospholipid Project Group: Antiphospholipid syndrome. Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis & Rheumatism, Vol. 46,
1019-1027, April, 2002.
[24] J. L. Vianna, M. A. Khamashta, J. Ordi-Ros et al: Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. American Journal of Medicine,
96:3-9, 1994.
[25] A. G. Segovia, M. Rodriguez-Mahou, P. Caballeroa, S. Sanchez-Ramon: Antiphospholipid autoantibodies in women with recurrent gestational failures – controversies in management.
Antiphospholipid Syndrome, April, 2012.
[26] D. A. Triplett, R. A. Asherson: Pathophysiology of the Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (CAPS). American Journal of Hematology, 65:154–159, 2000.
[27] C. L. Aquiar, D. Erkan: Catastrophic antiphospholipid syndrome: how to diagnose a rare but highly fatal disease. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 5(6):305-314, December, 2013.
[28] R. A. Asherson: Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies: the catastrophic antiphospholipid (Asherson’s) syndrome. Immunobiology, 727-733, 2005.
[29] R. Saigal, A. Kansal, M. Mittal, Y. Singh, H. Ram: Antiphospholipid antibody syndrome. Journal of the Association of Physicians of India, Vol. 58, March, 2010.
[30] D. Erkan, P. H. Schur, D. S. Pisetsky, M. Ramirez Curtis: Diagnosis of the antiphospholipid syndrome. UpToDate, December, 2014.
[31] W. Lim: Antiphospholipid antibody syndrome. American Society of Hematology, 2009.
[32] D. Keeling, I. Mackie, G. W. Moore, I. A. Greer, M. Greaves and British Committee for Standards in Haematology: Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome.
British Journal of Haematology, 157, 47-58, 2012.

41. [33] L. Comellas-Kirkerup, G. Hernandez-Molina, A. R. Cabral: Antiphospholipid-associated thrombocytopenia or autoimmune hemolytic anemia in patients with or without definite primary
antiphospholipid syndrome according to the Sapporo revised classification criteria: a 6-year follow-up study. Blood, Vol. 116, Nr. 16, 2010.
[34] D. Williams, D. C. Maclvor: Patient is clotting: What do you mean, the aPTT is prolonged? Medscape, February 21, 2013.
[35] O. Vaarala, M. Manttari, V. Manninen et al: Anti-cardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of middle-aged men. Circulation, 91:23-7, 1995.
[36] D. Erkan, J. T. Merrill, Y. Yazici, L. Sammaritano, J. P. Buyon, M. D. Lockshin: High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthritis &
Rheumatology, 44:1466-7, 2001.
[37] D. J. Arachchillage, H. Cohen: Antiphospholipid syndrome. Medicine, Vol. 42, Issue 3, Pages 156-161, March, 2014.
[38] G. Ruiz-Irastorza, M. Crowther, W. Branch, M. A. Khamashta: Antiphospholipid syndrome. Lancet, September 6, 2010.
[39] L. S. Noble, W. H. Kutteh, N. Lashey et al: Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-
molecularweight heparin versus unfractionated heparin. Fertility and Sterility, 83:684-90, 2005.
[40] M. D. Stephenson, P. J. Ballem, P. Tsang P et al: Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a randomized pilot trial comparing low molecular weight heparin to
unfractionated heparin. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 26:729-34, 2004.
[41] S. M. Bates, I. A. Greer, I. Pabinger, S. Sofaer, J. Hirsh: Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest, 133:844S-86S, 2008.
[42] M. Empson, M. Lassere, J. Craig, J. Scott: Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Systematic Review, April 18,
2005.
[43] J. E. Salmon, M. Kim, M. M. Guerra, M. D. Lockshin, W. D. Branch, M. Petri, C. Laskin, J. Merrill, L. R. Sammaritano, J. P. Buyon, S. A. Karumanchi: Angiogenic factor dysregulation and risk of
adverse pregnancy outcome in lupus pregnancies. American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals Annual Meeting on October 27 in San Diego, 2013.