Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.
TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL
TRACTAMENT DE LA DIABETES
Mar Crespí
Farmacèutica Especialista Farmàcia Hospitalaria
Febrer 2...
Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
Predisposición Genética
Genes ligados al locus HLA
Respuesta Inmune a
células beta normales o alteradas
Ataque Autoinmune
...
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin
Th...
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
Insulina...
TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia 0. 2-0.4 2-4
Edad de inicio < 30 > 40
Cetosis común rara
Anticuerpos circulantes si no
Complicac...
Objetivo
Plasma venoso
Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130
Glucemia postprandial (mg/dl) <180
HbA1c (%) <7
Lípidos
LDL mg/...
Diabetes Mellitus: criterios de control
Sociedad HbA1c
(%)
Glucemia en
ayunas (mg/dL)
Glucemia post-
prandial (mg/dL)
ADA
...
Complicaciones
microvasculares
(nefropatía, ceguera)*
Amputación o
afección severa de
vasos periféricos *
Ictus**
Muertes
...
Glycemia SBP < 120 SBP < 140 Group Group
Trial mm Hg mm Hg A B
A1c < 6.0% 5128
7.0% <= A1c <= 7.9% 5123
2362 2371 2753 276...
Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control
Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)
Diabetes Mellitus: criterio...
Diabetes Mellitus: criterios de control
Chair of the ACCORD steering committee, Dr William
Friedewald (Columbia University...
POSIBLES EXPLICACIONES…
1.- una falsa observación, que habría desaparecido con un
seguimiento a largo plazo
2.- efectos ad...
Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control
Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)
La mortalidad en ambos bra...
 Diagnóstico: en niños y adultos (no incluye embarazadas):
- Test de elección: glucemia en ayunas.
- HbA1c como herramien...
 Prevención o retraso inicio desarrollo DM:
(TOG que indica intolerancia (140 – 200 mg/dL a las 2 horas)
- Recomendar pér...
 Screening
- Población diana: pacientes asintomáticos con factores de riesgo o
historia de enfermedad CV
 Prevención o r...
Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente
diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)
 Estatinas (siempre que no ex...
FINnish Diabetes
Risk SCore
(FINDRISC) para
valorar riesgo de
padecer DM tipo
2 dentro de 10
años.
Diabetes Mellitus tipo 1
Diabetes Mellitus tipo 2
INSULINA
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
MEGLITINIDAS
ALFA GLUCOSIDASAS
INCRETINAS
Tratamiento farmacológico de la Dia...
Hiperglucemia
Absorción de HC
Descenso captación
muscular de la
glucosa
Aumento
producción
hepática
de glucosa
Secreción
i...
INSULINA
Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración
Ultrarrápidas
Aspart 10-18 min 1-3h 3-5h
Lispro 15 min 60- 90 min 2-5h
Rápida
R...
Estructura molecula insulina humana y análogos
Lys ProLispro
AspAspart
Estructura molecula insulina humana y análogos
GlyGlargine
ArgGlargine Arg
Detemir Lys
Análogos de acción ultrarrápida
(insulina aspart, insulina lispro)
Insulina de acción rápida o regular
Insulina de acción ...
Aspart, Lispro
Regular
NPH
Glargina, Detemir
Insulina retardada
Curvas de acción de las insulinas
Insulina Lispro e Insulina Aspart
Ventajas respecto de la insulina regular:
- Efecto hipoglucemiante más precoz  mejor co...
Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro)
Insulina Aspart Retardada
• Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retar...
Ventajas análogos lentos respecto de la insulina NPH
- Reducción de hipoglucemias nocturnas
- Mayor comodidad de administr...
SEGURIDAD:
- Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una
vez al día pero un porcenta...
EFICACIA:
- Comparada con insulina NPH,
consigue un control glucémico similar
(nivel de HBA1c), con menos
hipoglucemias, s...
DM tipo 1:
Utilizar NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin
hipoglucemias.
INSULINA GLARGINA, esp...
Sistemas OPTISET y SoloSTAR
- SoloStar, aporta 2 novedades:
1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades,
p...
• Insulina humana recombinante en polvo para inhalación
– 1 y 3 mg ≈ 3 y 8 UI
– Insulina de acción rápida para uso prandia...
Insulina inhalada: Exubera
- Aprobación FDA: 27 Enero 2006
- Disponibilidad España: Junio 2007
- Retirada: 18 Octubre 2007
• Fechas
Insulina inhalada...
Insulina inhalada: Exubera
• Paciente
• Médico
• Organización sanitaria
• Insulina
Insulinización: barreras
- Miedo al pinchazo
- Insulina = droga
- Marca al paciente como “enfermo”
- Complejidad del tratamiento
- Hipoglucemias
- ...
Insulinización: barreras
• Organización sanitaria
• Insulina
- Tiempo
- Enfermería de apoyo
- Educación complementaria
- M...
ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
...
•Eficacia :
- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglu...
Duración (h) Dosis inicial
(mg/día)
Dosis máxima
(mg/día)
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
GLICLACIDA 6-15
12-24
80
30
320
1...
- Comienzo de acción rápido (30 min)
- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) 
facilita el...
EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de gluce...
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel
basal de HbA1...
BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
METFORMINA 850 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
• An...
Condición de riesgo
Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa
Presión arterial LDL
TG
Peso
Índice cint...
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metform...
EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
aleatorizados en monoterapia y biterapia con ...
¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES
MACROVASCULARES?
Variable combinada: muerte por todas las causas,
infarto de miocardio no fa...
La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo
de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia
de diabetes, pero no disminuye l...
SEGURIDAD
Estudio ADOPT Estudio PROactive
Grupos
tratamiento
% Fracturas Grupos de
tratamiento
% Fracturas
Rosiglitazona 9...
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
May, 2007
GLITAZONAS
GLITAZONAS
PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL
Repaglinida NOVONORM, PRANDIN
Nateglinida STARLIX
Pioglitazona ACTOS
Pioglitazona + Metf...
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300
EFICACIA:
- Meno...
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Problema Evitar (o valorar)
Ganancia de peso
Efectos adv...
Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis láctica
Aumento de peso
Edema
 transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales
E...
Política sugerida para la selección de un antidiabético oral
Estado glucometabólico Fármaco
Hiperglucemia postprandial Inh...
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéuti...
CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA
SULFONILUREA GLITAZONA
HbA1c≥7%
GLITAZONA SULFONILUREAINSULINA BASAL Y PRANDIAL
+ METFO...
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA
- Los estudios ADO + NPH al
acostarse muestran control
glucémico ...
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glit...
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5...
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores ...
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glit...
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5...
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores ...
Ejercicios prácticos
Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años.
Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisió...
Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza
tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. ...
Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH
22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene un...
INCRETIN MIMÉTICOS
Incretinas
 Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia d...
 La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
 El “efecto incretina...
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiología de las incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiología de las incretinas: GLP-1
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
depend...
GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent
insulinotropic peptide)
• Secretado por las células L en el
intestino...
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación
rápida (minu...
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLÍNI...
Fármacos incretin miméticos
MECANISMO DE ACCION NUEVO
Degradación
rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida
B) Inhibidores de la DPP- IV
– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina
Fármacos incretin miméticos
Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV
 La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su
utilidad clínica (degrada...
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA
Análogos incretinas
Exenatide
(Byetta...
Análogos GLP-1: eficacia
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH...
Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el...
Análogos GLP-1: efectos adversos
Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide ...
• Exenatide (Byetta©, Lilly)
– Se une a los receptores del GLP-1
– Semivida: 2,5 horas
– Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 h...
Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos
Fuente: Informe EMEA, 2006
• Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce p...
Inhibidores DPP-IV: eficacia
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reducción HbA1c  0,8 %
...
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vómitos o diarrea
Inhibidores DPP-IV: efectos adversos
En general, p...
• Sitagliptina (Januvia©, MSD)
– Dosis: 100 mg /día
– Via oral
– Terapia combinada
– Efecto neutro sobre el peso
– Reducci...
Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos
Fuente: Goldstein et al, 2007
s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)
 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo...
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéuti...
 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tip...
POLINEUROPATÍA DIABÉTICA
DEFINICIÓN OMS:
“ Enfermedad caracterizada por una pérdida progresiva de fibras
nerviosas periféricas”
Polineuropatía diab...
DM tipo 1  más frecuente a partir del 5º año de evolución de enfermedad.
DM tipo 2  puede aparecer en cualquier momento ...
Categorías de la neuropatía periférica diabética
Categoría Características
Sensorial
- Pérdida de sensibilidad (incapacida...
MECANISMO
- Múltiples. Pero el más importante: Hiperglucemia
Apoptosis neuronal
Cambios metabolismo que provocan estres ox...
 Hipertensión
 Tabaco
 Alcohol
FACTORES DE RIESGO
ENFOQUES DEL TRATAMIENTO
a) Buen control glucemia (HbA1c < 7%)
b) Cui...
- Se utilizan muchos fármacos PERO pocos han demostrado buena
eficacia en ensayos clínicos de calidad.
- Conseguir una sup...
Requisitos EMEA aprobación fármacos para tratamiento
del dolor neuropático
1. Evaluación del dolor: escalas validadas
2. D...
Opciones farmacoterapéuticas
• Oxicodona
• Tramadol
• Codeina
OPIODES
ANTIDEPRESIVOS
• Tricíclicos
• ISRS
• IRNS
• Gabapen...
Antidepresivos
Antidepresivos
- Numerosos EECC frente placebo específicos para esta indicación.
Aminas terciarias Aminas secundarias
1. T...
1. TRICICLICOS
Efectos de la amitriptilina vs placebo
Semanas
Max et al. Neurology 1987; 37:589-96
Antidepresivos
2. ISRS
Diferencias estadísticamente
significativas pero estudios realizados
con muy pocos pacientes
- Fluoxetina vs place...
DULOXETINA
 1er fármaco aprobado por FDA con indicación de dolor por
polineuropatia diabética.
 3 EECC vs placebo ( 1139...
DULOXETINA
 Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricíclicos)
 Actualmente ensayo en Fase IV con 3 br...
VENLAFAXINA
 1 EECC vs placebo ( 244 pacientes)
a) eficacia significativa para dosis  150 mg /día (dosis de 75 mg
no mos...
Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras
EMEA FDA
Duloxetina (Cymbalta®) Dolor neuropático
periférico diabético
...
Grupo Beneficio Comentarios
Tricíclicos
- Gran experiencia de uso con amitriptilina
- Contraindicados en ancianos y pacien...
Antiepilépticos
Antiepilépticos estudiados en dolor neuropático
Carbamazepina
-Neuropatía diabética
-Neuralgia postherpética
-Neuralgia de...
Indicaciones aprobadas
EMEA FDA
Gabapentina - Dolor neuropático - Neuralgia postherpética
Pregabalina - Dolor neuropático
...
GABAPENTINA
 1 EECC vs placebo (n= 165)
- NNT= 3.7
- 8 semanas de duración
- dosis media 3600 mg/día
 1 EECC vs amitript...
PREGABALINA
 Primero recibió aprobación EMEA.
 3 EECC vs placebo (n= 730)
a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mínima dosis eficaz 300 m...
PREGABALINA Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic
peripheral neuropathy: A double-blind, pl...
PREGABALINA
 Primero recibió aprobación EMEA.
 3 EECC vs placebo (n= 730)
a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mínima dosis eficaz 300 m...
VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA
- No interacciones farmacológicas
- Administración c / 8h ó c / 12h
PERO
- No estudios...
CARBAMAZEPINA
- EECC vs placebo muestran eficacia pero:
a) importantes interacciones (inductor enzimático)
b) efectos secu...
LAMOTRIGINA
- Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias
significativas.
- Importante efecto se...
Grupo Beneficio Comentarios
Gabapentina
- Mayor experiencia de uso
- De elección en IH
Pregabalina
- Único con indicación ...
Opiodes
Opiodes
Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol
OXICODONA
 2 EECC vs placebo:
- Duración 4 y 6 semanas
- ...
 Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas, vómitos
 Riesgo de abuso/dependencia
 Riesgo desarrollo tolerancia (al au...
Fármaco Beneficio Comentarios
Codeina
- NO EECC específicos para dolor neuropático
diabético
Oxicodona
- Buena evidencia p...
Otros fármacos...
Otras opciones...
MEXILETINA
 4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadísticamente
significativas
 Actualmente no ...
CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA)
Estudios específicos dolor neuropático diabético
 1 EECC vs placebo (n=277)
- Eficaz
- Dosis:...
LIDOCAINA 5 % (PARCHE)
 1 EECC abierto en dolor neuropático diabético (n=56)
- muestra eficacia pero...
- duración: 3 sem...
Dolor neuropático diabético:
posicionamiento de los fármacos
2a LINEA
 VENLAFAXINA
 CARBAMAZEPINA
 LAMOTRIGINA
 TRAMADOL
1ERA LINEA
 ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
 DULOXETINA
 GAB...
Añadir otro farmaco
(de 1era o 2a linea)
Riesgo de polifarmacia
(interacciones, efectos
secundarios aditivos...)
FARMACO D...
Cetoacidosis diabética:
Coma Cetoacidosis
hiperosmolar diabética
Conceptos
COMA
HIPEROSMOLAR
CETOACIDOSIS
DIABÉTICA
(CAD)
DM TIPO 1 DM TIPO 2
HIPER -
GLUCEMIA
ACIDOSIS
CETOSIS
CAD
Conceptos
Mejorar hidratación y perfusión tisular
Detener la cetogénesis
Descender la glucemia
Corregir los trastornos electrolítico...
Insulina Potasio Bicarbonato
Bolus inicial
0.1 UI/kg
Determinación
horaria de glucemia
Si no disminuye  50
mg/dL en la pr...
Cetoacidosis diabética: a propósito de un caso
Efectos contraproducentes :
a) Agrava hipokalemia
b) Empeora acidosis (meca...
Hiperglucemia secundaria a un
tratamiento farmacológico
 Diuréticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida,
clortalidona) > diuréticos del asa (torasemia, furosem...
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de ri...
FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who are
started on atypical antipsychotics be monitored regular...
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de ri...
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de ri...
FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who are
started on atypical antipsychotics be monitored regular...
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de ri...
CASO PUBLICADO
OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006
Varón afro-americano de 42 años procedente del Hospital Psiquiátrico
(ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificu...
General: paciente desorientado, letárgico.
BMTest: el lector indica “valor demasiado alto”
EXPLORACION FISICA
ORIENTACIÓN ...
El informe del hospital Psiquiátrico revela que a raíz del ingreso en
dicha institución (hace 40 días) el tratamiento farm...
Analítica:
Glucemia:1386 mg/dL
K+: 6.5 mEq/L
Na+: 131 mEq/L
Creatinina sérica: 3.3 mg/dL
BUN: 53 mg/dL
CO2: 14 mEq/L
Valpr...
Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58
Psychosomatics 44:3, May-June 2003
Diabet. Med. 22, 1440–1443 (2005)
Diagnós...
Algunas teorías…
1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos fármacos.
2.Alteración transporte periférico de gluc...
Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and
obesity in patients with bipol...
Fuente: Micromedex 2007; Fichas Técnicas
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Fármaco
Nombre
Comercial
Incidenc...
Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22,
1440–1443
ANTIPSICÓTICOS ATÍ...
FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who
are started on atypical antipsychotics be monitored
regular...
Consenso de la American Diabetes Association y American
Psychiatrist Association en relación al tratamiento con fármacos
a...
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarro...
Olanzapina Zyprexa® 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg.
Velotabs: 5 y 10 mg.
Viales 10 mg/2 ml
Quetiapina Seroquel® 25 mg; 100 mg...
Ingreso planta de endocrino
Día 2: se reinicia tratamiento con valproico
Día 3: insulina pasa a vía SC
Día 4: normalizació...
Planes docentes centrales
Gracias por vuestra atención
Gap taller tractament_diabetes
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Gap taller tractament_diabetes

actualizacion en diabetes

  • Be the first to comment

Gap taller tractament_diabetes

  1. 1. TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL TRACTAMENT DE LA DIABETES Mar Crespí Farmacèutica Especialista Farmàcia Hospitalaria Febrer 2008
  2. 2. Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)
  3. 3. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
  4. 4. Predisposición Genética Genes ligados al locus HLA Respuesta Inmune a células beta normales o alteradas Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Diabetes del Tipo I Factores Ambientales Infección Viral y/o Daño directo a células beta Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 Mecanismo destrucción de las células beta
  5. 5. Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. Hiperglucemia Producción excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Hígado Déficit de insulina Páncreas Músculo y grasa Exceso de glucagón Islote Menos insulina Menos insulina célula alfa produce exceso de glucagón célula beta produce menos insulina Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
  6. 6. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos Insulina (µU/ml) Glucagón (µg/ml) Glucosa (mg/100ml) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 150 0 140 90 360 80 240 –60 Tiempo (minutos) 30 60 90 120 110 270 300 330 100 110 120 130 Comida Glucagón no suprimido 0 60 120 180 240 Respuesta insulínica retardada/diferida
  7. 7. TIPO 1 TIPO 2 Prevalencia 0. 2-0.4 2-4 Edad de inicio < 30 > 40 Cetosis común rara Anticuerpos circulantes si no Complicaciones frecuentes frecuentes Producción de insulina nula relativa Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo) Resistencia a insulina no si Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2
  8. 8. Objetivo Plasma venoso Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130 Glucemia postprandial (mg/dl) <180 HbA1c (%) <7 Lípidos LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6) TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7) HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1) Colesterol (mg/dl) <200 Otros Tensión arterial mmHg ≤130/80 Consumo de tabaco NO Diabetes Mellitus: criterios de control La American Diabetes Association recomienda HbA1c  7% La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c  6.5%
  9. 9. Diabetes Mellitus: criterios de control Sociedad HbA1c (%) Glucemia en ayunas (mg/dL) Glucemia post- prandial (mg/dL) ADA IDF-Europe AACE < 7  6,5  6,5 < 120  108 < 108 Ninguno  135 < 140 ADA= American Diabetes Association; AACE= American College of Endocrinology IDF= International Diabetes Federation
  10. 10. Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)* Amputación o afección severa de vasos periféricos * Ictus** Muertes relacionadas con DM* 21% 37% 12% 43% IAM*14% * p<0.0001 ** p=0.035 1% HbA1c Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.Diapositiva cedida por Dra. Codina Diabetes Mellitus: criterios de control
  11. 11. Glycemia SBP < 120 SBP < 140 Group Group Trial mm Hg mm Hg A B A1c < 6.0% 5128 7.0% <= A1c <= 7.9% 5123 2362 2371 2753 2765 4733 5518 10,251 Blood Pressure Trial Lipid Trial 1178 1193 1383 1374 1184 1178 1370 1391 Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Inicio: enero 2001 Prevista finalización: junio 2009 Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia y otros factores de riesgo en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Diabetes Mellitus: criterios de control
  12. 12. Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y) Diabetes Mellitus: criterios de control 6 Febrero 2008: finalizado de manera prematura !!!
  13. 13. Diabetes Mellitus: criterios de control Chair of the ACCORD steering committee, Dr William Friedewald (Columbia University, New York), commented to heartwire: "The simple and honest answer is that we have done extensive analyses and not identified a cause for the increased mortality. We will now do even more extensive analyses with all of our investigators, who are now unblinded to the results, and prepare a paper with the data and our best impressions of the possible causes."
  14. 14. POSIBLES EXPLICACIONES… 1.- una falsa observación, que habría desaparecido con un seguimiento a largo plazo 2.- efectos adversos de algún fármaco o de alguna combinación ( papel glitazonas ???) 3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia (HbA1c  6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sería contraproducente. Dr Buse, Presidente ADA Diabetes Mellitus: criterios de control
  15. 15. Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y) La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en diabéticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (50/1000/y) Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6% puede ser perjudicial Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio: diabetes de más de 10 años de evolución con HbA1c basal de media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol, obesidad o tabaquismo Diabetes Mellitus: criterios de control
  16. 16.  Diagnóstico: en niños y adultos (no incluye embarazadas): - Test de elección: glucemia en ayunas. - HbA1c como herramienta diagnostica NO está recomendada  Screening “prediabetes” y DM tipo 2: - Población diana: adultos obesos (IMC ≥25) asintomáticos con al menos 1 factor de riesgo adicional. - Test: glucemia en ayunas o test de tolerancia oral a la glucosa (TOG) 1º administrar 75 g glucosa oral 2º glucemia a t= 2 horas: < 140 mg/dL  normal 140 –200 mg/dL  intolerancia > 200 mg/dL  patológico Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11. Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)
  17. 17.  Prevención o retraso inicio desarrollo DM: (TOG que indica intolerancia (140 – 200 mg/dL a las 2 horas) - Recomendar pérdida de peso (5-10%) y práctica de ejercicio (150 minutos de ejercicio moderado /semana). - Considerar inicio Metformina en: a) Pacientes de alto riesgo b) Obesos y < 60 años  HbA1c < 7%  Dieta: - Control consumo de raciones diarias de HC - Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las calorías totales) Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11. Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)
  18. 18.  Screening - Población diana: pacientes asintomáticos con factores de riesgo o historia de enfermedad CV  Prevención o retraso inicio desarrollo DM: - Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa  DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabéticos.  HbA1c < 6.5%  Metformina: fármaco de 1era línea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso Eur Heart J. 2007;28:88-136 Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)
  19. 19. Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)  Estatinas (siempre que no exista contraindicación). Candidatos a tratar: a) diabéticos CON enfermedad CV  TODOS. Objetivo: LDL 70 - 77 mg/dL. b) diabéticos SIN enfermedad CV  si LDL >100 mg /dL. c) diabéticos tipo 1 mayores de 40 años TODOS ( independientemente del nivel de colesterol) d) diabéticos tipo 1 de 18-39 años si coexiste algún otro factor de riesgo  Objetivo TA < 130/80 mm Hg. - Tratamiento HTA  debería incluir un IECA  Tratamiento de enfermedad coronaria : aspirina y betabloqueantes.  Pacientes diabéticos con AC x FA: anticoagular (objetivo INR 2-3) Eur Heart J. 2007;28:88-136
  20. 20. FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) para valorar riesgo de padecer DM tipo 2 dentro de 10 años.
  21. 21. Diabetes Mellitus tipo 1
  22. 22. Diabetes Mellitus tipo 2
  23. 23. INSULINA METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS Tratamiento farmacológico de la Diabetes
  24. 24. Hiperglucemia Absorción de HC Descenso captación muscular de la glucosa Aumento producción hepática de glucosa Secreción inapropiada de insulina Sulfonilureas Meglitinidas Insulina Metformina Glitazonas Glitazonas Metformina Inh. -glucosidasas Tratamiento farmacológico de la Diabetes
  25. 25. INSULINA
  26. 26. Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración Ultrarrápidas Aspart 10-18 min 1-3h 3-5h Lispro 15 min 60- 90 min 2-5h Rápida Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5-6h Intermedias NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h NPL (Lispro protamina) 1-2 h 6 h 14-20h Mezclas Aspart + Aspart protamina 15 min 16-20h Lispro + NPL 15 min 14-20h Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h Lentas/prolongadas Glargina 1-2 h Sin pico 24-26h Detemir 1-2 h Sin pico 16-20h Insulinas disponibles Análogos
  27. 27. Estructura molecula insulina humana y análogos Lys ProLispro AspAspart
  28. 28. Estructura molecula insulina humana y análogos GlyGlargine ArgGlargine Arg Detemir Lys
  29. 29. Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro) Insulina de acción rápida o regular Insulina de acción intermedia (isofánica) Análogos de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir) Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Curvas de acción de las insulinas
  30. 30. Aspart, Lispro Regular NPH Glargina, Detemir Insulina retardada Curvas de acción de las insulinas
  31. 31. Insulina Lispro e Insulina Aspart Ventajas respecto de la insulina regular: - Efecto hipoglucemiante más precoz  mejor control glucemia postprandial - Menor duración de acción  menor incidencia hipoglucemias postprandiales - Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente. Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular. Análogos de accion rápida
  32. 32. Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada • Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro + NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la ingesta. • Cifras de HbA1c similares con las mezclas de análogos que con las mezclas de insulina regular. Mezclas
  33. 33. Ventajas análogos lentos respecto de la insulina NPH - Reducción de hipoglucemias nocturnas - Mayor comodidad de administración: dosis única diaria - No aumento de peso (especialmente con insulina detemir) Insulina Glargina e Insulina Detemir - Mayor experiencia de uso con Glargina - Ambos son más caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste. Glargina vs Detemir Análogos de acción prolongada
  34. 34. SEGURIDAD: - Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al día pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al día. EFICACIA: - Comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la glucemias como de la HbA1c NICE “ Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metabólico con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina glargina. Además su coste es muy superior”. Análogos de acción prolongada: Glargina
  35. 35. EFICACIA: - Comparada con insulina NPH, consigue un control glucémico similar (nivel de HBA1c), con menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal SEGURIDAD: - No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses) - Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1 - Mantenimiento o disminución de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendían a aumentar. El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras teóricas que presenta Análogos de acción prolongada: Detemir
  36. 36. DM tipo 1: Utilizar NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin hipoglucemias. INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida. INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso DM tipo 2: La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos. Análogos de acción prolongada
  37. 37. Sistemas OPTISET y SoloSTAR - SoloStar, aporta 2 novedades: 1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades, pudiéndose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad 2.- El émbolo de presión es más suave y no hay que hacer tanta presión. PERO…. No permite “dejar marcada” la dosis diaria como sucede con el modelo Optiset. Análogos de acción prolongada: Lantus Lantus Optiset Lantus SoloSTAR
  38. 38. • Insulina humana recombinante en polvo para inhalación – 1 y 3 mg ≈ 3 y 8 UI – Insulina de acción rápida para uso prandial – DM-1 y DM-2 • Contraindicaciones – Menores 18 años – Enfermedades respiratorias crónicas – Tabaquismo activo Insulina inhalada: Exubera • Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia de peso similar a análogos de insulina de acción rápida
  39. 39. Insulina inhalada: Exubera
  40. 40. - Aprobación FDA: 27 Enero 2006 - Disponibilidad España: Junio 2007 - Retirada: 18 Octubre 2007 • Fechas Insulina inhalada: Exubera • Motivos: comerciales
  41. 41. Insulina inhalada: Exubera
  42. 42. • Paciente • Médico • Organización sanitaria • Insulina Insulinización: barreras
  43. 43. - Miedo al pinchazo - Insulina = droga - Marca al paciente como “enfermo” - Complejidad del tratamiento - Hipoglucemias - Reduce la calidad de vida Insulinización: barreras • Paciente - Inyección en vez de fármaco oral - Miedo a complicaciones - Muchos preparados - Tiempo - Es un tratamiento especializado • Médico
  44. 44. Insulinización: barreras • Organización sanitaria • Insulina - Tiempo - Enfermería de apoyo - Educación complementaria - Material de autoanálisis adicional - Apoyo familiar y/o social - Requiere aprendizaje de la técnica de inyección - Material de inyección - Cuidados de asepsia - Almacenaje adecuado - Riesgos de mala dosificación - Muchos preparados de insulina - 1, 2, 3… inyecciones al día
  45. 45. ANTIDIABETICOS ORALES
  46. 46. A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA • Sulfonilureas • Meglitinidas B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA • Biguanidas • Glitazonas C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA • Inhibidores alfa-glucosidasa ANTIDIABETICOS ORALES
  47. 47. •Eficacia : - Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva - Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl - Reducción Hb1Ac: 1-1.5 % •Seguridad: - Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga  clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida • Si insuficiencia renal leve  gliquidona • Si insuficiencia hepática leve  glipizida SULFONILUREAS
  48. 48. Duración (h) Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15 GLICLACIDA 6-15 12-24 80 30 320 120 GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20 GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120 GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20 GLIMEPIRIDA 8-24 1 8 SULFONILUREAS
  49. 49. - Comienzo de acción rápido (30 min) - Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)  facilita el horario de las ingestas. MEGLITINIDAS Repaglinida y Nateglinida Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16 NATIGLINIDA 30-60 360 (1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
  50. 50. EFICACIA EN MONOTERAPIA: • Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor control de las glucemias postprandiales. • “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia convencional” MEGLITINIDAS EN COMBINACIÓN: “Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
  51. 51. Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: • Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c • Efectos secundarios similares MEGLITINIDAS Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada. EN COMBINACIÓN:
  52. 52. BIGUANIDAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) METFORMINA 850 3000 MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS • Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial) • Disminuye la gluconeogénesis hepática • Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos • No afecta la secreción pancreática • No causa hipoglucemia • Mejora el perfil lipídico • Disminuye el apetito y el peso corporal
  53. 53. Condición de riesgo Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa Presión arterial LDL TG Peso Índice cintura- cadera Resistencia insulina Insulina Niveles glucosa Resistencia a la insulina Progresión DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares BIGUANIDAS Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2
  54. 54. ROSIGLITAZONA: - Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea PIOGLITAZONA: - Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45
  55. 55. EFICACIA: La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores metformina y sulfonilureas. SEGURIDAD: GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45
  56. 56. ¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES? Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo: No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca. GLITAZONAS
  57. 57. La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca. Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes. GLITAZONAS
  58. 58. SEGURIDAD Estudio ADOPT Estudio PROactive Grupos tratamiento % Fracturas Grupos de tratamiento % Fracturas Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1% Metformina 5,09% Placebo 2,5% Glibenclamida 3,47% RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente. 2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona GLITAZONAS
  59. 59. SEGURIDAD RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA GLITAZONAS
  60. 60. SEGURIDAD RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA GLITAZONAS
  61. 61. May, 2007
  62. 62. GLITAZONAS
  63. 63. GLITAZONAS
  64. 64. PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL Repaglinida NOVONORM, PRANDIN Nateglinida STARLIX Pioglitazona ACTOS Pioglitazona + Metformina COMPETACT Rosiglitazona AVANDIA Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación)
  65. 65. INHIBIDORES - GLUCOSIDASA Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ACARBOSA 150 600 MIGLITOL 150 300 EFICACIA: - Menor que sulfonilureas y metformina: reducción - Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales glucemia basal: 25-30 mg/dl glucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 – 1% SEGURIDAD: - Problemas GI (30% de los pacientes tratados) - Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
  66. 66. Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Problema Evitar (o valorar) Ganancia de peso Efectos adversos GI Hipoglucemia Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Insuficiencia cardiaca Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Glitazonas, biguanidas Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007 Limitaciones de los actuales tratamientos
  67. 67. Hipoglucemia Efectos adversos GI Acidosis láctica Aumento de peso Edema  transaminasas Contraindicaciones poblacionales Eficacia monoterapia Baja tasa respuesta Sulfonil- ureas Insulina Metformina Inh.- glu- cosidasas Glitazonas Limitaciones de los actuales tratamientos
  68. 68. Política sugerida para la selección de un antidiabético oral Estado glucometabólico Fármaco Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa- glucosidasas Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Selección del fármaco más adecuado... Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007
  69. 69. Iniciar tratamiento con 1 ADO Combinar 2 ADOs Añadir insulina Combinar 3 ADOs Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico HbA1c<7% OK HbA1c≥7% HbA1c<7% OK HbA1c≥7%
  70. 70. CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA SULFONILUREA GLITAZONA HbA1c≥7% GLITAZONA SULFONILUREAINSULINA BASAL Y PRANDIAL + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar ??) HbA1C>7% Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses. HbA1c<7% OK HbA1C>7% HbA1c≥7% + + + + EASD- ADA DM 2 (2006) + INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
  71. 71. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
  72. 72. Biterapia METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA - Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples). - Es la asociación con mayor experiencia de uso. - Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos. - Pacientes diana: delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino- resistencia. - Experiencia de uso más limitada. - Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos. - Pacientes diana: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL) Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis METFORMINA +INSULINA Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
  73. 73. Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 – 2% Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
  74. 74. Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 – 1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales
  75. 75. Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales
  76. 76. Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 –2% Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
  77. 77. Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 –1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales
  78. 78. Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales
  79. 79. Ejercicios prácticos
  80. 80. Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad física. Realiza autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última HbA1c = 7,7 %. Ejercicio 1 IMC= 18,3 - Iniciar sulfonilurea
  81. 81. Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. En los últimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4% (ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m Ejercicio 2 IMC= 25,4 - Asociar metformina a la sulfonilurea - Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna
  82. 82. Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH 22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de 7,3%. Los perfiles glucémicos presentan preprandiales de 130-150 mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una vez a la semana) refiere síntomas de hipoglucemia, antes de la comida de mediodía y a las 2-3 de la madrugada. Ejercicio 3 - Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acción prolongada ( Lantus) - Dosis actual NPH: 22-0-20  = 42 UI /día - Dosis Lantus/día = 80%NPH  = 34 UI/día
  83. 83. INCRETIN MIMÉTICOS
  84. 84. Incretinas  Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa): GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)  Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de la glucemia.  Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido. GLP-1 y GIP
  85. 85.  La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en comparación con la vía IV)  El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada dependiente de glucosa  La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).  En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera significativa Incretinas
  86. 86. Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007 Fisiología de las incretinas
  87. 87. Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007 Fisiología de las incretinas: GLP-1
  88. 88. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa *p<0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744. Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón. Placebo Infusión de GLP-1 Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido. Glucosa (mmol/L) Glucagón (pmol/L) Tiempo (minutos) 250 200 150 100 50 15,0 12,5 10,0 7,5 5,0 20 15 10 5 0 60 120 180 240 Insulina (pmol/L) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Infusión
  89. 89. GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) • Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon) • Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa • Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) • Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa • Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa • Suprime la producción hepática de glucosa • Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados • Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246. Fisiología de las incretinas
  90. 90. Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)
  91. 91. Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA
  92. 92. Fármacos incretin miméticos MECANISMO DE ACCION NUEVO
  93. 93. Degradación rápida (minutos) Fármacos incretin miméticos A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV – Exenatida – Liraglutida
  94. 94. B) Inhibidores de la DPP- IV – Sitagliptina – Vildagliptina – Saxagliptina Fármacos incretin miméticos
  95. 95. Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV  La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)
  96. 96. Fármacos incretin-miméticos: indicaciones UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!
  97. 97. Fármacos incretin-miméticos: indicaciones Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA Análogos incretinas Exenatide (Byetta ®, Lilly) - Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea Liraglutide (Novo Nordisk) EECC Fase III Inhibidores DDP-IV Sitagliptina (Januvia ®, MSD) - Monoterapia - Terapia combinada con metformina o glitazonas - Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea Vildagliptina (Galvus ®, Novartis) Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona Saxagliptina (Bristol-Myers) EECC Fase III Disponible en España NO (Finales 2008) NO SI NO (Durante 2008) NO (3-4 AÑOS)
  98. 98. Análogos GLP-1: eficacia - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH): a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%) b) reducción glucemia ayunas similar c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide PESO: pérdida de peso dosis dependiente PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
  99. 99. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo también una sulfonilurea GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%) vómitos ( 17%) - Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos PANCREATITIS AGUDA
  100. 100. Análogos GLP-1: efectos adversos
  101. 101. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) DESARROLLO ANTICUERPOS: 67% con exenatide !!!! - Parece no tener importancia clínica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida
  102. 102. • Exenatide (Byetta©, Lilly) – Se une a los receptores del GLP-1 – Semivida: 2,5 horas – Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día – Administración subcutánea – Reducción de HbA1c: 0,8 – 1% – Induce pérdida de peso – Efectos secundarios: • Nausea • Pancreatitis • Desarrollo de anticuerpos – Contraindicado en IR severa Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
  103. 103. Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos Fuente: Informe EMEA, 2006
  104. 104. • Pérdida de peso Motivos: a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas) Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
  105. 105. Inhibidores DPP-IV: eficacia - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina GLUCEMIA a) reducción HbA1c  0,8 % b) reducción glucemia ayunas  18 mg/dL ( sita>vilta) PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas - mayor que con metformina PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes. - ligera reducción TG
  106. 106. HIPOGLUCEMIA: rara. GASTROINTESTINALES. - No nauseas, vómitos o diarrea Inhibidores DPP-IV: efectos adversos En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%) - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina
  107. 107. • Sitagliptina (Januvia©, MSD) – Dosis: 100 mg /día – Via oral – Terapia combinada – Efecto neutro sobre el peso – Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1% – Efectos secundarios • Nausea, dolor abdominal, diarrea • Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras) – Contraindicado en IR severa HASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑA Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina
  108. 108. Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos Fuente: Goldstein et al, 2007 s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)
  109. 109.  La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
  110. 110. Iniciar tratamiento con 1 ADO Combinar 2 ADOs Añadir insulina Combinar 3 ADOs Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico HbA1c<7% OK HbA1c≥7% HbA1c<7% OK HbA1c≥7% Añadir incretina
  111. 111.  La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina.  Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.  Poca experiencia en la practica clínica.  Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
  112. 112. POLINEUROPATÍA DIABÉTICA
  113. 113. DEFINICIÓN OMS: “ Enfermedad caracterizada por una pérdida progresiva de fibras nerviosas periféricas” Polineuropatía diabética: fisiopatología PREVALENCIA  50% pacientes diabéticos la padecen dentro de los primeros 10 años de evolución de la enfermedad  11% pacientes con neuropatía diabética sufren dolor neuropático periférico diabético
  114. 114. DM tipo 1  más frecuente a partir del 5º año de evolución de enfermedad. DM tipo 2  puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco tiempo de debut de DM) Presentación más frecuente: polineuropatía simétrica distal Polineuropatía diabética: fisiopatología
  115. 115. Categorías de la neuropatía periférica diabética Categoría Características Sensorial - Pérdida de sensibilidad (incapacidad para notar presión, cambios de Tª…) - Sensación de hormigueo, quemazón - Aumento umbral dolor (dolor punzante…) Motora - Pérdida de fuerza - Dificultad control/coordinación de movimientos Autonómica - Alteración frecuencia cardiaca - Diarreas / estreñimiento, nauseas o vómitos - Incontinencia urinaria - Alteración libido - Mareo Polineuropatía diabética: fisiopatología
  116. 116. MECANISMO - Múltiples. Pero el más importante: Hiperglucemia Apoptosis neuronal Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo Degeneración axones y pérdida mielina Dolor neuropático Daño neuronal Glucosa Polineuropatía diabética: fisiopatología
  117. 117.  Hipertensión  Tabaco  Alcohol FACTORES DE RIESGO ENFOQUES DEL TRATAMIENTO a) Buen control glucemia (HbA1c < 7%) b) Cuidado de pies c) Uso de fármacos analgésicos  Años evolución enfermedad  Edad  Hiperlipidemia Polineuropatía diabética: fisiopatología
  118. 118. - Se utilizan muchos fármacos PERO pocos han demostrado buena eficacia en ensayos clínicos de calidad. - Conseguir una supresión del dolor del 100% es irreal  las variables primarias de los estudios evalúan conseguir reducir el dolor 30-50%. - NNT (Número Necesario a Tratar): número de pacientes que debo tratar para que al menos 1 consiga una reducción del dolor de un 50% Polineuropatía diabética: tratamiento farmacológico
  119. 119. Requisitos EMEA aprobación fármacos para tratamiento del dolor neuropático 1. Evaluación del dolor: escalas validadas 2. Definición respondedor : “ reducción del dolor 30-50%” 3. Duración mínima de los estudios: 12 semanas 4. Definición clara del tipo de dolor evaluado: “los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor únicamente podrán conseguir la indicación para el tratamiento de ese dolor”. Escalas de 0-10VAS (Visual Analogue Scale)
  120. 120. Opciones farmacoterapéuticas • Oxicodona • Tramadol • Codeina OPIODES ANTIDEPRESIVOS • Tricíclicos • ISRS • IRNS • Gabapentina • Pregabalina • Carbamazepina ANTIEPILÉPTICOS • Lamotrigina • Valproico • Oxcarbazepina • Topiramato • Capsaicina • Lidocaina • Nitroglicerina AGENTES TÓPICOS Líneas investigación …
  121. 121. Antidepresivos
  122. 122. Antidepresivos - Numerosos EECC frente placebo específicos para esta indicación. Aminas terciarias Aminas secundarias 1. TRICICLICOS Menos efectos secundarios anticolinérgicos amitriptilina clomipramina imipramina despipramina nortriptilina - Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5 Amitriptilina  clomipramina  imipramina > desipramina La más estudiada y utilizada (NNT= 1.3) Deprelio® tiene indicación aprobada en ficha técnica (“dolor crónico neuropático”). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol ®
  123. 123. 1. TRICICLICOS Efectos de la amitriptilina vs placebo Semanas Max et al. Neurology 1987; 37:589-96 Antidepresivos
  124. 124. 2. ISRS Diferencias estadísticamente significativas pero estudios realizados con muy pocos pacientes - Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas - Paroxetina vs placebo - Citalopram vs placebo ¡¡¡ POCO BENEFICIO !!! Eficacia (NNT)= 6.7 Antidepresivos
  125. 125. DULOXETINA  1er fármaco aprobado por FDA con indicación de dolor por polineuropatia diabética.  3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes) a) eficacia significativa para dosis  60 mg /día b) 60 mg /12 h  60 mg /24h b) duración: 12 semanas  eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (20%), estreñimiento ( 14%) d) parece ser segura en > 65 años y en pacientes con HTA, DLP 3. IRSN Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109–18. Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:348–56. Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American Academy of Neurology, April 24, 2004–May 1, 2004, San Francisco,CA. Antidepresivos
  126. 126. DULOXETINA  Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricíclicos)  Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento: duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina 3. IRSN Antidepresivos
  127. 127. VENLAFAXINA  1 EECC vs placebo ( 244 pacientes) a) eficacia significativa para dosis  150 mg /día (dosis de 75 mg no mostró diferencias con placebo) b) duración: 6 semanas  eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%); impotencia (5%), aumento TA ( )  1 EECC vs imipramina: a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropatía diabética) b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas 3. IRSN Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo- controlled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248. Antidepresivos
  128. 128. Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras EMEA FDA Duloxetina (Cymbalta®) Dolor neuropático periférico diabético Neuropatía diabética Venlafaxina (Dobupal ®, Vandral ®) NO NO 3. IRSN Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2 - EECC 6 semanas de duración - Alteraciones ECG - Aumento TA Antidepresivos
  129. 129. Grupo Beneficio Comentarios Tricíclicos - Gran experiencia de uso con amitriptilina - Contraindicados en ancianos y pacientes con enfermedad CV (prolongación QT) ISRS Poco beneficio IRNS - Sólo duloxetina tiene indicación aprobada: - Sólo 1 estudio comparativo  placebo (venlafaxina vs imipramina, n=15 pacientes!) - No estudios a largo plazo - Efectos adversos considerables, dosis dependiente Antidepresivos en dolor neuropático diabético
  130. 130. Antiepilépticos
  131. 131. Antiepilépticos estudiados en dolor neuropático Carbamazepina -Neuropatía diabética -Neuralgia postherpética -Neuralgia del trigémino Clonazepam - Miembro fantasma Fenitoina -Neuropatía diabética -Neuralgia trigémino Valproico - Neuralgia trigémino Primera generación Gabapentina -Neuropatía diabética -Neuralgia postherpética -Dolor lumbar -Miembro fantasma Lamotrigina -Neuropatía diabética -Neuralgia trigémino Tiagabina -Dolor neuropático Topiramato - Neuropatía diabética Pregabalina -Neuropatía diabética -Neuralgia postherpética Zonisamida -Dolor neuropático Segunda generación
  132. 132. Indicaciones aprobadas EMEA FDA Gabapentina - Dolor neuropático - Neuralgia postherpética Pregabalina - Dolor neuropático periférico y central - Neuropatía diabética periférica - Neuralgia postherpética - Estructuralmente relacionadas - Mismo mecanismo de acción Antiepilépticos
  133. 133. GABAPENTINA  1 EECC vs placebo (n= 165) - NNT= 3.7 - 8 semanas de duración - dosis media 3600 mg/día  1 EECC vs amitriptilina (n=25) - eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia  gabapentina 1600 mg/dia) - 12 semanas de duración Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937. Antiepilépticos
  134. 134. PREGABALINA  Primero recibió aprobación EMEA.  3 EECC vs placebo (n= 730) a) NNT= 3.3 - 4.1 b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo)  Inicio acción: rápido ( 1- 3 días) Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38. Antiepilépticos
  135. 135. PREGABALINA Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38. Antiepilépticos
  136. 136. PREGABALINA  Primero recibió aprobación EMEA.  3 EECC vs placebo (n= 730) a) NNT= 3.3 - 4.1 b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo) c) duración: 5- 8 semanas  eficacia a largo plazo ??? d) efectos 2arios: mareos (30%); somnolencia (25%); edema periférico (10%)  no parece estar asociado con un empeoramiento de la función renal o cardiovascular Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38. Antiepilépticos
  137. 137. VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA - No interacciones farmacológicas - Administración c / 8h ó c / 12h PERO - No estudios pregabalina vs gabapentina - No estudios pregabalina vs tratamiento standard - Evidencia insuficiente ????????? - En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar respuesta a pregabalina Antiepilépticos
  138. 138. CARBAMAZEPINA - EECC vs placebo muestran eficacia pero: a) importantes interacciones (inductor enzimático) b) efectos secundarios (hiponatremia) c) uso prolongado relacionado con osteoporosis y supresión de la médula ósea OXCARBAZEPINA - EECC vs placebo con resultados contradictorios SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS No diferencias Diferencias estadísticamente significativas (NNT= 6.0) pero a dosis altas (1800 mg/día) Ninguno tiene la indicación aprobada para Neuropatía Diabética (ni EMEA, ni FDA) Antiepilépticos
  139. 139. LAMOTRIGINA - Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias significativas. - Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de inicio de tratamiento Estudios frente a placebo 3 EECC NO hallan diferencias significativas 1 EECC sí encuentra diferencias estadísticamente significativas (NNT= 6.25) TOPIRAMATO Antiepilépticos ZONISAMIDA Estudios no muestran beneficio significativo VALPROICO Resultados no concluyentes  hacen falta más estudios.
  140. 140. Grupo Beneficio Comentarios Gabapentina - Mayor experiencia de uso - De elección en IH Pregabalina - Único con indicación aprobada - Solo EECC vs placebo Carbamazepina - Eficaz pero importantes efectos secundarios - Interacciones farmacológicas Oxcarbazepina - Resultados contradictorios Topiramato - Resultados contradictorios Lamotrigina - Eficacia modesta - Riesgo rash Valproico - Resultados no concluyentes Zonisamida - Falta eficacia Antiepilépticos en dolor neuropático diabético
  141. 141. Opiodes
  142. 142. Opiodes Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol OXICODONA  2 EECC vs placebo: - Duración 4 y 6 semanas - Dosis efectiva > 20 mg / día TRAMADOL  1 EECC vs placebo: - Duración 6 semanas - Dosis media 200 mg / día  Hay otros estudios pero NO son específicos para dolor neuropático diabético  Riesgo convulsiones !
  143. 143.  Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas, vómitos  Riesgo de abuso/dependencia  Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis  aumento efectos secundarios) CODEINA  No EECC específicos para polineuropatía diabética  No evidencias para uso prolongado Opiodes
  144. 144. Fármaco Beneficio Comentarios Codeina - NO EECC específicos para dolor neuropático diabético Oxicodona - Buena evidencia pero sólo disponemos de estudios de uso a corto plazo - Oxicodona retard se administra c/ 12h - Tramadol se administra c/ 6-8hTramadol Opiodes en dolor neuropático diabético
  145. 145. Otros fármacos...
  146. 146. Otras opciones... MEXILETINA  4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadísticamente significativas  Actualmente no disponible en España AINES  Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y daño renal (la población diana son diabéticos !!!) LEVODOPA  Evidencia insuficiente
  147. 147. CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA) Estudios específicos dolor neuropático diabético  1 EECC vs placebo (n=277) - Eficaz - Dosis: 1 aplicación / 6h - Duración estudio: 8 semanas - Los pacientes tomaban otros fármacos para el dolor (via oral)  1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina???? - Eficacia similar en ambos grupos - Grupo capsaicina: menos efectros adversos - Duración estudio: 8 semanas Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther. 1995 Mar-Apr;12(2):111-20. Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle- controlled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229. Otras opciones...
  148. 148. LIDOCAINA 5 % (PARCHE)  1 EECC abierto en dolor neuropático diabético (n=56) - muestra eficacia pero... - duración: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas) - se permite uso concomitante de fármacos analgésicos - aplicación de hasta 4 parches (18 horas “on” / 6 horas “off”) No tiene indicación aprobada para dolor neuropático diabético Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61:914-918  1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica  1 EECC abierto en pacientes con “dolor neuropático” Otras opciones...
  149. 149. Dolor neuropático diabético: posicionamiento de los fármacos
  150. 150. 2a LINEA  VENLAFAXINA  CARBAMAZEPINA  LAMOTRIGINA  TRAMADOL 1ERA LINEA  ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS  DULOXETINA  GABAPENTINA / PREGABALINA  OXICODONA Mayo Clinic, 2006 Posicionamiento de los fármacos European National Neurological Societies (EFNS), 2006 2a LINEA  VENLAFAXINA  DULOXETINA 1ERA LINEA  ANTIDEP. TRICICLICOS  GABAPENTINA / PREGABALINA 3a LINEA  OPIODES  LAMOTRIGINA
  151. 151. Añadir otro farmaco (de 1era o 2a linea) Riesgo de polifarmacia (interacciones, efectos secundarios aditivos...) FARMACO DE 1ERA LINEA Falta de respuesta o intolerancia Mantener Buena respuesta Cambiar a un fármaco de 2a linea Revalorar respuesta a las 3 semanas (goal: reducción del dolor de al menos 50%) Cambiar a otro fármaco de 1era linea (elegir uno con distinto mecanismo de acción) Dolor neuropático diabético: algoritmo de tratamiento farmacológico
  152. 152. Cetoacidosis diabética:
  153. 153. Coma Cetoacidosis hiperosmolar diabética Conceptos
  154. 154. COMA HIPEROSMOLAR CETOACIDOSIS DIABÉTICA (CAD) DM TIPO 1 DM TIPO 2 HIPER - GLUCEMIA ACIDOSIS CETOSIS CAD Conceptos
  155. 155. Mejorar hidratación y perfusión tisular Detener la cetogénesis Descender la glucemia Corregir los trastornos electrolíticos Actuar sobre factores desencadenantes FLUIDOS INSULINA INSULINA POTASIO BICARBONATO ??? ANTIBIOTICOS OTRAS MEDIDAS Objetivos del tratamiento
  156. 156. Insulina Potasio Bicarbonato Bolus inicial 0.1 UI/kg Determinación horaria de glucemia Si no disminuye  50 mg/dL en la primera hora doblar dosis insulina Tras resolución CAD, control glucemia/ 4h e iniciar insulina SC  K+ <3.3 mEq/L no dar insulina y administrar 20-40 mEq K+/L de suero hasta potasemia > 3.3 mEq/L  K+ > 5 mEq/L no dar potasio (revalorar cada 2 h)  K+ 3.3- 5 mEq/L administrar 10-20 mEq K+ /L de suero Revalorar cada 4 h Tras 1h de hidratación pH < 7.0 pH  7.0 NaHCO3 - 44.6 mmol en 200 ml agua NO NaHCO3 - Repetir admin. NaHCO3 - cada 2h hasta pH > 7.0 Infusión IV 0.1 UI /kg /h Fluidoterapia Valoración estado hidratación Hipotensión moderada NaCl 0.9% 1 L / h NaCl 0.45% (4-14 mL/kg/h) Shock hipovolémico Shock cardiogénico Valoración Na corregido Na+ elevado Na+ normal Na+ bajo Monitorización hemodinámica NaCl 0.9% (4-14 mL/kg/h) Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150- 250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h hasta resolución cetoacidosis u osmolaridad sérica <320 mmol/kg y mentalmente alerta Algoritmo tratamiento
  157. 157. Cetoacidosis diabética: a propósito de un caso Efectos contraproducentes : a) Agrava hipokalemia b) Empeora acidosis (mecanismo (?): aumento cetogénesis hepática a) Causa acidosis SNC Conclusión: “... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1” BICARBONATO Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320. Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1763–1767.
  158. 158. Hiperglucemia secundaria a un tratamiento farmacológico
  159. 159.  Diuréticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) > diuréticos del asa (torasemia, furosemida). Se debe a la depleción de K+ que conllevan.  Glucocorticoides  Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Abacavir  Megestrol  Ciclosporina  Tacrolimus  Micofenolato de mofetilo  Antipsicoticos Hiperglucemia secundaria a fármacos
  160. 160. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM
  161. 161. FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.
  162. 162. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8. t = 0 1 año Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.
  163. 163. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM
  164. 164. FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.
  165. 165. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8. t = 0 1 año Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.
  166. 166. CASO PUBLICADO OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006
  167. 167. Varón afro-americano de 42 años procedente del Hospital Psiquiátrico (ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresión, marcha inestable. Antecedentes personales Tratamiento ambulatorio - Obesidad - Hiperlipidemia - Reflujo gastroesofágico - HTA - Esquizofrenia - Atorvastatina 20 mg 0-0-1 - Omeprazol 20 mg /24h - Enalapril 20 mg 1-0-0 - Furosemida 40 mg 1-0-0 - Olanzapina 40 mg 0-0-1 - Ácido valproico (Depakine crono) 1500 mg noche MOTIVO VISITA Caso clínico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006
  168. 168. General: paciente desorientado, letárgico. BMTest: el lector indica “valor demasiado alto” EXPLORACION FISICA ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: Cetoacidosis diabética ECG: Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y ondas T con pico Caso clínico 2
  169. 169. El informe del hospital Psiquiátrico revela que a raíz del ingreso en dicha institución (hace 40 días) el tratamiento farmacológico de la patología esquizofrénica fue modificado como sigue: Fármaco Tratamiento anterior (hace 40 días) Tratamiento actual Olanzapina Risperidona Ácido valproico 20 mg 0-0-1 3 mg 0-0-1 2000 mg /24 h 40 mg 0-0-1 ---- 1500 mg /24h Hª FARMACOTERAPEUTICA Caso clínico 2
  170. 170. Analítica: Glucemia:1386 mg/dL K+: 6.5 mEq/L Na+: 131 mEq/L Creatinina sérica: 3.3 mg/dL BUN: 53 mg/dL CO2: 14 mEq/L Valproico: 52.2 µg/mL (niveles terapéuticos: 50-100 µg/mL) El histórico de laboratorio (últimos 2 años) muestra valores de glucemia no superiores a 100 mg/dL. Orina: Glucosa : 1000 mg/dL Cetonas: 2++ Proteinuria: 1+ Caso clínico 2
  171. 171. Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58 Psychosomatics 44:3, May-June 2003 Diabet. Med. 22, 1440–1443 (2005) Diagnóstico Cetoacidosis diabética secundaria a tratamiento con antipsicótico Caso clínico 2
  172. 172. Algunas teorías… 1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos fármacos. 2.Alteración transporte periférico de glucosa  resistencia periférica a la insulina 3.Actuación sobre los receptores serotoninérgicos de la célula β pancreática  alteración funcionalidad célula β Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP 2003; 16 (3): 251-254. DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Caso clínico 2
  173. 173. Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91. Hasta 10 kg en 1 año !  2 kg el primer año ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y AUMENTO DE PESO Caso clínico 2
  174. 174. Fuente: Micromedex 2007; Fichas Técnicas ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA Fármaco Nombre Comercial Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia) Clozapina Leponex® Descritos casos de DM y CAD Olanzapina Zyprexa® Descritos casos de DM y CAD Aripiprazol Abilify® Descritos casos de DM y CAD Quetiapina Seroquel® Raro (<1/10.000). Risperidona Risperdal® Raro (<1/10.000). Descritos casos de hiperglicemia Ziprasidona Zeldox® Muy raro Caso clínico 2
  175. 175. Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22, 1440–1443 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA Caso clínico 2
  176. 176. FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.
  177. 177. Consenso de la American Diabetes Association y American Psychiatrist Association en relación al tratamiento con fármacos antipsicóticos y los trastornos metabólicos recomienda: “Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia, obtener valores basales de glucemia y perfil lipídico antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla alteraciones metabólicas con un antipsicótico, seleccionar otro fármaco con el que este descrito una menor incidencia DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Caso clínico 2
  178. 178. Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8. t = 0 Glucemia basal Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses. 1 año Glucemia cada 3-4 meses Caso clínico 2
  179. 179. Olanzapina Zyprexa® 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg. Velotabs: 5 y 10 mg. Viales 10 mg/2 ml Quetiapina Seroquel® 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg Ziprasidona Zeldox® Cáps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg; Viales 20mg Clozapina Leponex® Comp 25 mg y 100 mg. ECM Risperidona Risperdal® 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml. Flash 0,5mg; 1mg; 2mg; Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg. Aripiprazol Abilify® Comp 5 mg; 10 mg y 15 mg Viales 9,7 mg/1,3 mL ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS Caso clínico 2
  180. 180. Ingreso planta de endocrino Día 2: se reinicia tratamiento con valproico Día 3: insulina pasa a vía SC Día 4: normalización Cr sérica Día 5: traslado Hospital Psiquiátrico  inicio Ziprasidona 160 mg/día Día 30: retirada insulina SC Histórico 2 meses post- episodioIngreso Control 2 meses post episodio: - HbA1c: 3,6% - Glucemia en ayunas: 99 mg/dL Caso clínico 2
  181. 181. Planes docentes centrales Gracias por vuestra atención

×