Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM

SẢN PHỤ KHOA

  • Login to see the comments

NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM

  1. 1. 75NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM Nội tiết sinh sản nam giới là một lãnh vực mới phát triển nhưng đạt được nhiều tiến bộ trong thời gian gần đây. Các vấn đề về rối loạn nội tiết, vô sinh nam, suy giảm nội tiết nam giới lớn tuổi, ngừa thai nam giới bằng nội tiết là những vấn đề lớn đươc quan tâm hiện nay. Do là chuyên ngành mới phát triển, nên hầu hết các nhà lâm sàng khi tiếp cận với vấn đề này thường gặp nhiều khó khăng do thiếu các kiến thức cơ bản và các tài liệu tham khảo. Đặc biệt ở Việt Nam, các tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt hiện nay còn rất ít và không được cập nhật. Bài viết này nhằm cung cấp một số kiến cơ bản và tóm tắt những vấn đề thời sự hiện nay về lãnh vực này. Bên cạnh các vấn đề cơ bản về nội tiết sinh sản, bài viết này cũng đề cập đến vấn đề vô sinh nam do bất thường tinh trùng và các phương pháp điều trị nội khoa hiện nay. TỔNG QUAN Ở nam giới, thùy trước tuyến yên tiết ra các gonadotropin quan trọng là FSH (follicle-stimulating hormone), LH (luteinizing hormone) dưới sự điều khiển của GnRH do vùng dưới đồi tiết ra. Khi FSH và LH được giải phóng vào hệ tuần hoàn, các nội tiết tố này sẽ gắn tác động lên các thụ thể trên tế bào Leydig và Sertoli ở tinh hoàn để điều hòa quá trình sản xuất nội tiết tố và tinh trùng ở tinh hoàn. Hoạt động chức năng tinh hoàn được kiểm soát và duy trì chặt chẽ bởi hệ thống phản hồi âm của nội tiết tố steroid tinh hoàn và inhibin-B. Ngoài ra, chức năng tinh hoàn cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường bên trong và bên ngoài tinh hoàn. Khác với nữ, hoạt động nội tiết sinh sản và sản xuất tinh trùng ở nam giới kéo dài liên tục từ lúc dậy thì cho đến khi chết. Ở nam giới không có giai đoạn mãn kinh tương tự như phụ nữ. NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM Vũ Nhật Khang, Hồ Mạnh Tường
  2. 2. 76 NỘI TIẾT SINH SẢN Sự sinh tinh trùng ở người bắt đầu từ lúc dậy thì ở nam giới. Mỗi ngày hai tinh hoàn sản xuất trên 100 triệu tinh trùng, mỗi lần xuất tinh có khoảng 50 triệu tinh trùng để đảm bảo cho sinh lý thụ tinh bình thường. Do đó, nếu số lượng và chất lượng tinh trùng suy giảm, khả năng sinh sản tự nhiên của nam giới sẽ bị ảnh hưởng. Nhiều số liệu thống kê và báo cáo khoa học cho thấy số lượng và chất lượng tinh trùng ở nam giới ngày càng giảm. Bất thường về số lượng và chất lượng tinh trùng là nguyên nhân hiếm muộn phổ biến nhất hiện nay và chiếm trên 90% nguyên nhân vô sinh nam. CÁC LOẠI NỘI TIẾT Ở NAM GIỚI GnRH GnRH là một decapeptid gồm 10 acid amin do các tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi chế tiết ra do đó có thể gọi GnRH là một nội tiết tố thần kinh. GnRH được chế tiết theo dạng xung, khoảng cách giữa các xung khoảng 90-120 phút, thời gian bán hủy ngắn (khoảng 10 phút). GnRH sau khi được tiết ra ở các tế bào thần kinh của vùng dưới đồi, được các tế bào thần kinh này đưa thẳng vào hệ thống cửa của tuyến yên. Ở đây, GnRH gắn các thụ thể của mình lên tuyến yên và kích thích các tế bào tuyến yên chế tiết FSH và LH. Sự chế tiết FSH và LH cũng theo dạng xung, phản ánh kiểu xung của GnRH. Sự chế tiết GnRH được điều tiết bởi testosterone. Testosterone và các sản phẩm chuyển hóa E2, DHT có tác dụng phản hồi âm tính làm vùng dưới đồi giảm tiết GnRH và giảm sự nhạy cảm của tuyến yên đối với GnRH. Testosterone có thể chuyển thành DHT (dihydrotestosterone), cũng có tác động ức chế ngược làm giảm tiết GnRH và LH. Cấu trúc các nội tiết GnRH, FSH, LH hoàn toàn như nhau ở nam và nữ. Gonadotropin Cả FSH và LH đều được chế tiết ở cùng một loại tế bào, tế bào hướng sinh dục gonadotrope, chủ yếu nằm ở phần bên của tuyến yên và đáp ứng với xung GnRH. Các tế bào gonadotrope chiếm 6-10% thùy trước tuyến yên ở người bình thường. FSH và LH là những glycoprotein có trên 200 acid amin, gồm những đơn vị α giống nhau và β khác nhau.
  3. 3. 77NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM Tại tinh hoàn, FSH kích thích ống sinh tinh phát triển và kích thích tế bào Sertoli nằm ở thành ống sinh tinh phát triển, đồng thời bài tiết các chất tham gia vào quá trình sinh tinh. Nồng độ FSH và testosterone càng cao trong ống sinh tinh càng làm tăng quá trình sản xuất tinh trùng. Trong khi đó LH sẽ kích thích tế bào Leydig phát triển và điều hòa quá trình sản xuất testosterone. Sự chế tiết FSH và LH được điều hòa theo nhịp xung của GnRH vùng dưới đồi. Sự chế tiết GnRH theo xung là thích hợp cho hoạt động của tuyến yên. Nếu GnRH được chế tiết liên tục sẽ dẫn đến hiện tượng trơ hóa và giảm thụ thể ở tuyến yên làm giảm chế tiết FSH và LH. Sự chế tiết FSH còn chịu sự điều hòa của các yếu tố nội tại tinh hoàn, đó là activin và inhibin do tế bào Sertoli tiết ra. Activin làm tăng chế tiết FSH, inhibin làm giảm chế tiết FSH ở tuyến yên. Để đánh giá hoạt động nội tiết của tinh hoàn và trục hạ đồi-tuyến yên-tinh hoàn, người ta thường dựa vào định lượng FSH và testosterone trong máu. Prolactin Prolactin là một hormone protein có 198 acid amin. Prolactin có chức năng làm tăng cường tác động của LH trên tế bào Leydig. Sự bài tiết prolactin được điều hòa dưới ảnh hưởng của nội tiết vùng dưới đồi và một số yếu tố khác.Dopamin được chế tiết từ nhân cung của vùng dưới đồi có tác dụng ức chế chế tiết prolactin để duy trì nồng độ thấp trong tình trạng bình thường. Testosterone Là sản phẩm nội tiết chính của tinh hoàn được tiết ra ở tế bào Leydig dưới tác động của LH. Trong cơ thể, testosterone còn được chế tiết bởi tuyến thượng thận nhưng với số lượng rất nhỏ (5%), 95% testosterone do tinh hoàn tiết ra.Một ngày tinh hoàn tiết ra khoảng 5-10mg testosterone. Testosterone sau khi được tiết ở tế bào Leydig sẽ được vận chuyển vào máu để gây tác dụng ở các cơ quan đích, góp phần hình thành các đặc điểm sinh dục thứ phát và các hoạt động chức năng của cơ thể. Đồng thời, testosterone được vận chuyển chủ động vào ống sinh tinh gây tác dụng trong quá trình sinh tinh và trưởng thành của tinh trùng thông qua thụ thể
  4. 4. 78 NỘI TIẾT SINH SẢN trên tế bào Sertoli. Với cơ chế vận chuyển đặc biệt, nồng độ testosterone trong ống sinh tinh có thể đạt ở mức cao gấp 50-100 lần ở máu ngoại vi. Sự vận chuyển testosterone và duy trì nồng độ cao trong ống sinh tinh là nhờ testosterone được gắn kết với ABP (Androgen Binding Protein). Protein này do tế bào Sertoli tiết ra dưới tác động của FSH. Nhờ cơ chế này mà nồng độ testosterone trong ống sinh tinh luôn cao và ổn định để đảm bảo cho quá trình sinh tinh trùng. Trong huyết thanh, testosterone tồn tại dưới 3 dạng: testosterone tự do (2%), gắn với albumin (54%), gắn với SHBG (44%). Testosterone chỉ có tác dụng sinh học khi ở dạng tự do và dạng gắn kết với albumin, dạng SHBG thì không có tác dụng sinh học. Hiện nay, kỹ thuật định lượng trực tiếp testosterone tự do còn rất phức tạp và khó khăn về kỹ thuật. Do đó, để đánh giá hoạt động của của testosterone trong cơ thể nam giới một cách chính xác hơn, người ta sử dụng chỉ số testosterone tự do (Free Testosterone Index − FTI). Chỉ số FTI dựa trên tương quan giữa nồng động testosterone toàn phần và nồng đồ SHBG. Nồng độ SHBG ở nam giới chỉ bằng 1/3 đến 2/3 ở nữ giới. SHBG tăng ở những người nam bị suy tuyến sinh dục. LH của tuyến yên điều hòa chế tiết testosterone ở tế bào Leydig của tinh hoàn. LH gắn vào thụ thể trên tế bào Leydig làm chế tiết testosterone, ngoài ra thụ thể LH trên tế bào Leydig còn được tạo bởi FSH. Do đó FSH cũng có vai trò trong điều hòa chế tiết testosterone. Hoạt động chế tiết testosterone ở tế bào Leydig còn chịu sự tác động của activin và inhibin. Activin làm tăng hoạt động của LH trên tế bào Leydig còn inhibin thì có tác dụng ngược lại. Các yếu tố nội tại ở tinh hoàn Có nhiều yếu tố nội tại tinh hoàn tham gia điều hòa quá trình hoạt động của tinh hoàn: inhibin, activin, IGFI, IGF alpha… Trong đó, activin và inhibin B có vai trò quan trọng trong điều hòa nội tiết sinh sản nam. Inhibin B và activin là những nội tiết tố protein được tiết ra ở tế bào Sertoli dưới tác động của FSH. Activin có tác dụng làm tăng tăng chế tiết LH và FSH ở tuyến yên. Tại tinh hoàn, activin kích thích tăng sản xuất steroid ở tế bào Leydig bằng cách làm tăng hoạt động của LH trên tế bào Leydig. Ngoài ra, còn làm tăng số
  5. 5. 79NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM lượng tinh nguyên bào tham gia vào hoạt động sản xuất tinh trùng thông qua hoạt động của FSH trên tế bào Sertoli. Inhibin B có tác dụng làm giảm chế tiết FSH ở tuyến yên. Tại tinh hoàn, inhibin ức chế hoạt động của FSH làm giảm số lượng tinh nguyên bào hoạt động sinh tinh trùng, làm giảm hoạt động của LH trên tế bào Leydig, ức chế quá trình sản xuất testosterone. FSH điều hòa sản xuất activin và inhibin ở tế bào Sertoli. Inhibin B là chất chỉ điểm quan trọng của quá trình sinh tinh. Khi quá trình sinh tinh bị rối loạn thì nồng độ FSH cao và nồng độ inhibin B thấp. Vai trò estrogen ở nam giới Estrogen được biết như là nội tiết tố của nữ giới do vai trò cực kỳ quan trọng trong sinh sản ở nữ. Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng đã chỉ ra vai trò quan trọng không kém của estrogen trên hệ sinh sản nam. Estrogen có tác dụng điều hòa giảm quá trình chế tiết gonadotropin, quá trình nam hóa của não trong quá trình phát triển và duy trì hành vi tình dục ở nam giới. Estradiol và môi trường estrogen kích thích phản ứng cực đầu và tăng khả năng thụ tinh của tinh trùng. Thụ thể α estrogen được tìm thấy trong nhân tế bào Leydig và tinh trùng tròn, tiền tinh trùng và tinh trùng trưởng thành. Thụ thể β estrogen tìm thấy trong tinh trùng trưởng thành, tế bào Sertoli. ĐIỀU HÒA QUÁ TRÌNH SINH TINH BẰNG NỘI TIẾT Khi dậy thì, vùng dưới đồi bắt đầu chế tiết GnRH theo nhịp xung giúp thùy trước tuyến yên chế tiết FSH và LH. LH tác động lên tế bào Leydig gây chế tiết testosterone (FSH cũng tham gia tạo thụ thể LH trên tế bào Leydig). Testosterone được đưa vào máu gây tác dụng ngoại vi và được đưa vào ống sinh tinh cùng với FSH điều khiển quá trình sinh tinh thông qua thụ thể của FSH và testosterone trên tế bào Sertoli. Nồng độ cao của testos- terone trong ống sinh tinh giúp cho quá trình sinh tinh và trưởng thành tinh trùng trong tinh hoàn. Nồng độ testosterone tăng tạo cơ chế phản hồi âm với vùng dưới đồi. Khi vùng dưới đồi nhận thấy nồng độ testosterone trong máu cao hơn bình thường sẽ giảm chế tiết GnRH và thùy trước tuyến yên giảm sản xuất LH và FSH, kết quả là làm giảm sản xuất testosterone ở tế bào Leydig.
  6. 6. 80 NỘI TIẾT SINH SẢN Hiện tại các nhà khoa học đã làm sáng tỏ tầm quan trọng của LH/ testosterone và FSH đối với việc khởi động và duy trì quá trình sinh tinh (số lượng và chất lượng). FSH hoặc testosterone có thể khởi động, duy trì và tái khởi động quá trình sinh tinh nhưng chỉ ảnh hưởng đến chất lượng quá trình. Để đạt được số lượng cũng như chất lượng quá trình sinh tinh bình thường thì cần tác động của cả LH và FSH. Điều này thấy rõ trên lâm sàng, những bệnh nhân thiếu chuỗi β FSH sẽ không có tinh trùng, mặc dù có đầy đủ đặc tính sinh dục thứ phát. Ngược lại, những bệnh nhân bị hội chứng Pasqualini (hội chứng thiếu hụt chọn lọc LH) vẫn có khả năng sinh tinh bình thường. VÔ SINH NAM DO BẤT THƯỜNG TINH TRÙNG Vô sinh nam được xem là nguyên nhân vô sinh phổ biến hiện nay. Nguyên nhân vô sinh nam xuất hiện ở 40-50% trường hợp vô sinh, trong đó bất Sơ đồ 4.1. Sơ đồ điều hòa sinh tinh bằng nội tiết (nguồn Pearson Education)
  7. 7. 81NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM thường về chất lượng tinh trùng gặp khoảng 90%, nhiều nhất là thiểu năng tinh trùng (OAT). Thiểu năng tinh trùng là tình trạng suy giảm về số lượng, độ di động hoặc tỷ lệ hình dạng bình thường của tinh trùng. Có nhiều phương pháp và kỹ thuật để chẩn đoán nguyên nhân vô sinh nam, tuy nhiên đa số các trường hợp không xác định rõ ràng nguyên nhân. Tại Việt Nam, những tiêu chuẩn đánh giá và xử lý tinh dịch người theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ban hành năm 2010, đã bắt đầu được áp dụng vào giữa năm 2010 và ngày càng được phổ biến ở nhiều trung tâm, phòng xét nghiệm nam học (Andrology Laboratory) trên toàn quốc. Phiên bản tiếng Việt cũng đã được HOSREM dịch và phát hành trong cả nước, với sự cho phép của WHO. Kết quả nghiên cứu mới nhất ở Việt Nam, do Trung tâm Nghiên cứu Di truyền và Sức khỏe sinh sản (CGRH), thuộc Khoa Y Đại học Quốc gia TPHCM công bố cho thấy tỷ lệ bất thường tinh dịch đồ trong các cặp vợ chồng khám và điều trị hiếm muộn ở Việt Nam có khuynh hướng gia tăng. Nghiên cứu mới nhất thu thập kết quả của 4.060 tinh dịch đồ thực hiện theo tiêu chuẩn mới nhất của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO, 2010) tại các trung tâm điều trị vô sinh lớn tại TPHCM (IVF Vạn Hạnh, IVF An Sinh). Kết quả cho thấy 85,44% người chồng trong các cặp vợ chồng đi khám hiếm muộn có bất thường ít nhất về 1 chỉ số của tinh dịch đồ. Mặc dù ngưỡng tham khảo của WHO 2010 về các chỉ số tinh dịch đồ thấp hơn so với phiên bản trước (1999), chúng tôi ghi nhận được chỉ có 14,56% số tinh dịch đồ thỏa các ngưỡng tham khảo mới này. Nghĩa là khoảng 7 cặp vợ chồng đi khám hiếm muộn thì có đến 6 trường hợp có bất thường về tinh dịch đồ. Một báo cáo kết quả trên 400 tinh dịch đồ được thực hiện cách đây hơn 10 năm ở Việt Nam cho thấy tỷ lệ tinh dịch đồ đạt trên các ngưỡng của WHO 1999 (cao hơn các ngưỡng mới của WHO 2010) là 22,7%. Như vậy là sau 10 năm, sử dụng ngưỡng tham khảo thấp hơn trên cùng một đối tượng, kết quả cho thấy tỷ lệ bất thường tinh dịch đồ của các cặp vợ chồng đi khám hiếm muộn lại cao hơn. Mặc dù sự so sánh này là không chính xác hoàn toàn do một số qui cách kỹ thuật thực hiện tinh dịch đồ khác nhau giữa hai phiên bản 2010 và 1999 của WHO, có thể nói là có sự suy giảm số lượng và chất lượng tinh trùng ở các cặp vợ chồng điều trị hiếm muộn tại Việt Nam trong 10 năm qua.
  8. 8. 82 NỘI TIẾT SINH SẢN Kết quả của báo cáo trên đặt ra vấn đề là có thể có xu hướng tăng tỷ lệ vô sinh nam do bất thường tinh trùng ở Việt Nam. Đây cũng là xu hướng được báo động trong những năm qua trên y văn thế giới. Dựa trên xu hướng này, các trung tâm điều trị vô sinh ở Việt Nam cũng cần nghiên cứu định hướng chiến lược đầu tư về chẩn đoán và điều trị để đáp ứng với xu hướng này trong tương lai. Trong đó, chẩn đoán sớm và điều trị bằng điều trị hỗ trợ bằng nội khoa là một trong những xu hướng phổ biến hiện nay tại các trung tâm nam học và hỗ trợ sinh sản. Kỹ thuật ICSI được xem là biện pháp hiệu quả sau khi thất bại với điều trị nội khoa và các kỹ thuậtđiều trị vô sinh cơ bản, bao gồm bơm tinh trùng vào buồng tử cung. ĐIỀU TRỊ VÔ SINH NAM BẰNG NỘI TIẾT Nếu nguyên nhân vô sinh đơn thuần là do nam, đồng thời người vợ còn trẻ tuổi, dự trữ buồng trứng bình thường, bệnh nhân thường được điều trị nội khoa trước, nếu không thành công sẽ áp dụng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Hiện nay, đa số các phác đồ điều trị nội khoa do thiểu năng tinh trùng là điều trị theo kinh nghiệm do thiếu các cơ chế tác dụng và bằng chứng thuyết phục. Chúng tôi xin điểm qua một số thuốc nội tiết được sử dụng trong điều trị thiểu năng tinh trùng. Liệu pháp xung GnRH Dữ liệu y văn từ một số nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của GnRH trong điều trị bệnh nhân tinh trùng ít, yếu và dị dạng cho thấy không cải thiện nồng độ gonadotropin máu và các chỉ số tinh dịch đồ. Trong liệu pháp này, GnRH được sử dụng thông qua một bơm điện và kim bướm đặt ở thành bụng, và được thay mỗi 2 ngày. Liều lượng GnRH từ 5-20 µg/120 phút hoặc từ 100-400 ng/kg/120 phút. Sau đó, GnRH đường tĩnh mạch cũng được sử dụng để duy trì quá trình sinh tinh và có thai tự nhiên. Liệu pháp kéo dài khoảng 4 tháng. Các nghiên cứu cho thấy GnRH có hiệu quả ở những bệnh nhân vô sinh nam do suy hạ đồi-tuyến yên hơn liệu pháp gonadotropin, bằng cách cải thiện quá trình sinh sinh. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 liệu pháp điều trị. Liệu pháp GnRH tỏ ra có hiệu quả ở các trường hợp hồi phục khả năng thụ tinh của tinh trùng ở những bệnh nhân đang điều trị ung thư tinh hoàn.
  9. 9. 83NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM Ciplastin và xạ trị có khả năng phá hủy các tế bào mầm ngoại trừ các tinh nguyên bào. Bệnh nhân điều trị ung thư tinh hoàn bằng xạ trị và ciplastin, các tế bào mầm bị tổn thương sau quá trình điều trị có thể được hồi phục hoàn toàn với liệu pháp GnRH. Do đó, liệu pháp GnRH được xem như là tia hy vọng cho những bệnh nhân điều trị ung thư có tổn thương các tế bào mầm. Liệu pháp GnRH có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân thiếu hụt gonadotropin do mất chức năng của vùng dưới đồi. Tuy nhiên, nhược điểm của liệu pháp GnRH là bệnh nhân phải mang bơm điện rất cồng kềnh, do đó hầu như liệu pháp này không được sử dụng trên lâm sàng. Gonadotropin LH và FSH là 2 gonadotropin chính được sản xuất ở thùy trước tuyến yên dưới ảnh hưởng của GnRH. Một loại gonadotropin khác nữa là hCG được chế tiết từ các tế bào màng đệm của nhau thai. Do gonadotropin có vai trò cực kỳ quan trọng trong việc khởi động quá trình sinh tinh nên đã có nhiều nghiên cứu kết hợp các loại với nhau trong điều trị vô sinh nam. Các trường hợp tinh hoàn không hoạt động do suy tuyến yên thường được điều trị bằng hCG và hMG, hoặc sử dụng FSH. Liệu pháp gonadotropin phối hợp Phác đồ sử dụng gonadotrophin thường chỉ hiệu quả với các trường hợp không có tinh trùng do suy tuyến yên hay hạ đồi (không tiết FSH và LH hoặc tiết không đủ FSH, LH). Các trường hợp tinh trùng bất thường không rõ nguyên nhân thường ít đáp ứng với các phác đồ này. Nói chung, các phác đồ thường kéo dài ít nhất 3 tháng. Tác dụng đầy đủ thường xuất hiện từ 6-12 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Phác đồ điều trị vô tinh do suy tuyến yên/hạ đồi Giai đoạn đầu, hCG được sử dụng với liều 1.000-2.500 IU, tiêm bắp hoặc dưới da, 2 lần trong 1 tuần. Cần theo dõi nồng độ testosterone trong quá trình điều trị. Sau giai đoạn kích thích sinh tinh kéo dài khoảng 8-12 tuần, tinh trùng có thể tìm thấy trong tinh dịch. Sau đó, hMG được chỉ định điều trị tiếp theo với liều 75-150 IU, 3 lần trong 1 tuần, trong vòng 3 tháng.
  10. 10. 84 NỘI TIẾT SINH SẢN Một số nghiên cứu trước đây so sánh hiệu quả của GnRH và hCG/hMG trong điều trị suy hạ đồi tuyến yên cho thấy kết quả tương đương nhau. Liệu pháp này được xem có hiệu quả nhất trong các phương pháp điều trị nội khoa vô sinh nam ở những bệnh nhân suy hạ đồi tuyến yên. Nhiều báo cáo áp dụng gonadotrophin phối hợp để điều trị hiếm muộn nam do bất thường tinh trùng không rõ nguyên nhân. Tuy nhiên, cho đến nay, chưa đủ dữ liệu chứng minh đây là phương pháp điều trị hiệu quả. Bên cạnh đó, chi phí cho việc sử dụng gonadotropin trong quá trình điều trị 3-6 tháng là khá cao. Liệu pháp FSH Hầu hết các nghiên cứu sử dụng liệu pháp FSH cho thấy không cải thiện quá trình sinh tinh hoặc các chỉ số trong tinh dịch đồ. Một số ít nghiên cứu cho rằng có cải thiện mật độ tinh trùng, tuy nhiên ít tác giả theo dõi khả năng có thai của đối tượng điều trị. Hầu hết các nghiên cứu này là những nghiên cứu mở, không đối chứng; tiêu chuẩn nhận đối tượng nghiên cứu và đánh giá kết quả không đồng nhất. Do đó, hiện nay liệu pháp FSH ít được phổ biến vì điều trị kéo dài (trên 3 tháng), giá thành cao và hiệu quả không rõ ràng. Liệu pháp androgen Liệu pháp thay thế testosterone cần thiết để bình thường hóa các hoạt động của androgen ở những bệnh nhân suy vùng dưới đồi và tuyến yên. Mục đích điều trị bao gồm hồi phục chức năng quan hệ tình dục, ngừa loãng xương và tăng khối lượng cơ. Việc điều trị androgen đơn thuần không có hiệu quả trong cải thiện sinh tinh. Điều trị androgen đơn thuần cho các trường hợp tinh trùng bất thường không rõ nguyên nhân lâu ngày có thể làm giảm số lượng tinh trùng. Điều này có thể lý giải bởi cơ chế phản hồi âm tính của testosterone trên vùng dưới đồi và tuyến yên, dẫn đến nồng độ testosterone tự nhiên ít dần đi. Trong khi, nồng độ testosterone tại ống sinh tinh cần thiết cho quá trình sinh tinh thường cao gấp hàng chục lần so với testosterone trong máu. Do đó, liệu pháp thay thế testosterone không mang lại hy vọng điều trị cho những bệnh nhân vô sinh nam.
  11. 11. 85NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM Hiện nay, trong thực tế lâm sàng, một số bác sĩ vẫn còn sử dụng phác đồ điều trị này theo kinh nghiệm. Liệu pháp testosterone vẫn còn được sử dụng ở nam giới với 2 giả thuyết sau: (1) testosterone liều thấp cải thiện sự trưởng thành tinh trùng tại mào tinh và (2) sử dụng testosterone liều cao, kéo dài sẽ ức chế sinh tinh trùng tạm thời và sau đó sẽ có hiệu ứng bật sau khi ngưng thuốc. Giả thuyết này chưa được chứng minh và nhiều trường hợp sử dụng androgen liều cao bị ức chế nội tiết và ức chế sinh tinh trùng nặng. Một số trường hợp không phục hồi hoặc phục hồi không hoàn toàn. Do đó, cần thận trọng trong việc sử dụng androgen với mục đích cải thiện tinh trùng. Ngoài ra, cũng cần tư vấn cho bệnh nhân về các tác dụng này trước khi điều trị. Hiện nay có rất nhiều chế phẩm testosterone trên thị trường, nhưng testosterone undecanoate và mesterolone là 2 loại thuốc thường được sử dụng để điều trị bệnh nhân vô sinh nam. Liều testosterone undecanoate sử dụng thường 120-240 mg/ngày và đối với mesterolone thường 150 mg/ ngày trong hầu hết các nghiên cứu. Phân tích gộp các nghiên cứu sử dụng testosterone undecanoate và mesterolone cho thấy không cải thiện tỷ lệ có thai. Một số báo cáo cho thấy sử dụng testosterone undecanoate kết hợp với tamoxifen citrate cho thấy cải thiện về số lượng, độ di động của tinh trùng và tỷ lệ có thai. Tuy nhiên, chưa có nhiều báo cáo tương tự về phác đồ điều trị này. Liệu pháp GH Nội tiết tố tăng trưởng (Growth Hormone − GH) cần thiết cho quá trình biệt hóa giới tính và trưởng thành lúc dậy thì, điều khiển quá trình sinh steroid ở cơ quan sinh dục và quá trình hình thành giao tử. GH ảnh hưởng trực tiếp đến các vị trí trên cơ quan sinh dục và gián tiếp lên IGF 1. Trên lâm sàng thiếu hụt GH thường kết hợp với tinh hoàn nhỏ, dẫn đến có thể không có tinh trùng hoặc có nhưng rất ít. Khi sử dụng GH kết hợp với liệu pháp cổ điển cho thấy, có thể kích thích quá trình sinh tinh ở những bệnh nhân suy tuyến sinh dục trung tâm không đáp ứng với gonadotropin hoặc liệu pháp xung LH. GH có thể giúp hồi phục hình dạng bình thường, mật độ và độ di động của tinh trùng ở những bệnh nhân có tinh trùng ít. Một số nghiên cứu cho thấy GH sử dụng kéo dài (>12 tuần) trên bệnh nhân
  12. 12. 86 NỘI TIẾT SINH SẢN thiểu năng tinh trùng không rõ nguyên nhân có thể cải thiện số lượng, chất lượng tinh trùng và khả năng có thai. Tuy nhiên, các nghiên cứu có số liệu rất ít và không đối chứng. Một số nghiên cứu khác lại cho thấy GH không có hiệu quả cải thiện tinh trùng trên các đối tượng có nồng độ GH bình thường. Các thuốc kháng estrogen Tamoxifen Tamoxifen là thuốc điều trị ung thư vú phổ biến hiện nay. Tamoxifen cũng là thuốc khuyến cáo điều trị cho các trường hợp nữ hóa tuyến vú và tinh trùng ít. Có rất nhiều nghiên cứu đã báo cáo hiệu quả của tamoxifen trong điều trị vô sinh nam. Y văn đã có một phân tích tổng hợp 22 nghiên cứu về việc sử dụng tamoxifen trong vô sinh nam, có tổng cộng 690 bệnh nhân nam có tinh trùng ít và/ hoặc yếu, được chỉ định dùng tamoxifen 10-20mg mỗi ngày trong vòng 1-6 tháng, trong số này có 2 nghiên cứu có sử dụng placebo để đối chiếu. Tổng số tinh trùng được quan sát trong 8 nghiên cứu, trong đó có 3 nghiên cứu cho thấy cải thiện số lượng tinh trùng. Hình dạng tinh trùng cũng là một yếu tố đánh giá trong 5 nghiên cứu khác và có 1 nghiên cứu cho thấy cải thiện về hình dạng tinh trùng, các nghiên cứu khác cho thấy không có cải thiện về yếu tố này. Độ di động của tinh trùng cũng được phân tích trong 5 nghiên cứu, tất cả cho thấy không cải thiện về độ dinh động của tinh trùng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác trên 89 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ có thai ở nhóm điều trị cao hơn nhóm chứng. Các tác giả lý giải là do tamoxifen giúp tăng nồng độ kẽm và giảm prolactin huyết tương. Đa số các nghiên cứu trên đều cho có cải thiện về nồng độ FSH và testosterone huyết tương. Tuy nhiên, hầu hết chỉ cho thấy cải thiện về mật độ tinh trùng và không cải thiện về hình dạng tinh trùng. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo không ghi nhận kết quả có thai. Tuy vậy, hiện nay tamoxifen vẫn còn được sử dụng như một phương pháp điều trị bất thường tinh trùng không rõ nguyên nhân, theo kinh nghiệm. Tamoxifen và kallikrein Liệu pháp kết hợp được dùng để điều trị các trường hợp tinh trùng ít và di
  13. 13. 87NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM động yếu (dựa trên những nghiên cứu trên cho thấy tamoxifen có hiệu quả trong số lượng tinh trùng và kallikrein có hiệu quả ở các trường hợp tinh trùng yếu).Tuy nhiên, không có nhiều nghiên cứu đánh giá sự kết hợp này. Có 3 nghiên cứu và có tổng cộng 84 bệnh nhân tinh trùng ít và yếu sử dụng liệu pháp này cho thấy cải thiện về số lượng cũng như hình dạng của tinh trùng, tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại không cho thấy cải thiện các chỉ số của tinh dịch đồ. Tamoxifen và testosterone Một báo cáo từ năm 1997 cho thấy sử dụng kết hợp tamoxifen citrate và testosterone undecanoate ở nam giới OAT vô căn có thể cải thiện tổng số, độ di động và chức năng tinh trùng sau 3-6 tháng điều trị. Khả năng có thai cũng cao hơn ở nhóm chứng. Tuy nhiên, mẫu nghiên cứu này còn nhỏ và cho đến nay, chưa có nhiều nghiên cứu báo cáo kết quả tương tự. Do đó, cần có thêm dữ liệu từ các nghiên cứu mạnh để khẳng định hiệu quả của phác đồ này. Cơ chế tác dụng và tác dụng phụ của phác đồ điều trị này cũng là những vấn đề cần quan tâm. Clomiphene Citrate (CC) Cho đến nay có rất nhiều nghiên cứu về sử dụng CC trong vô sinh nam ở các điều kiện khác nhau, từ tinh trùng ít đến không có tinh trùng. Liều sử dụng thông thường là 25 mg/ngày, và sử dụng từ 3 tháng đến 9 tháng. Nhiều nghiên cứu báo cáo kết quả khả quan: độ di động, mật độ và hình dạng tinh trùng cải thiện ở những bệnh nhân tinh trùng ít. Một số ít báo cáo cho thấy tỷ lệ có thai trên 50% ở nhóm tinh trùng ít và ở những bệnh nhân có phẫu thuật thắt tĩnh mạch thừng tinh giãn không đáp ứng với hCG. CC được chứng minh giúp cải thiện nồng độ LH, T, FSH và PRL ở trong máu. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu cho đến thời điểm hiện nay là những nghiên cứu không có đối chứng, tiêu chuẩn nhận vào và tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị không đồng nhất. Do đó, hiệu quả của CC trong điều trị hiếm muộn nam do tinh trùng bất thường không rõ nguyên nhân vẫn chưa được chứng minh, theo quan điểm y học chứng cứ. Dù vậy, hiện nay, như tamoxifen, CC cũng là một trong những chọn lựa điều trị theo kinh nghiệm của nhiều bác sĩ do giá thành rẻ, dễ sử dụng và ít tác dụng phụ.
  14. 14. 88 NỘI TIẾT SINH SẢN Nói chung, phương pháp điều trị vô sinh nam bằng nội tiết có thể mang đến hiệu quả điều trị rất cao ở những trường hợp điều trị đặc hiệu do bệnh nhân thiếu hụt nội tiết. Đối với các trường hợp bất thường tinh trùng chưa rõ nguyên nhân, hiệu quả của các phác đồ điều trị bằng nội tiết chưa được chứng minh rõ ràng. Cần lưu ý, phác đồ điều trị vô sinh nam do bất thường tinh trùng thường kéo dài ít nhất 3 tháng và hiệu quả, nếu có, thường đánh giá đầy đủ sau ít nhất 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị. Vì vậy, khi bắt đầu điều trị nên theo dõi và ghi chép cẩn thận để có thể đánh giá bệnh nhân có đáp ứng với liệu pháp điều trị. Thói quen uống rượu, hút thuốc và tổng trạng bệnh nhân cũng nên được theo dõi trước và sau quá trình điều trị. ĐIỀU TRỊ BẤT THƯỜNG TINH TRÙNG BẰNG CÁC CHẤT KHÁNG OXY HÓA Ước tính khoảng 30% đến 80% nam giới hiếm muộn là do tác động tổn thương của các tác nhân oxy hóa. Các tác động này xảy ra khi các gốc oxy hóa (reactive oxygen species − ROS) quá cao trong tinh dịch và làm tổn thương các tế bào tinh trùng. Sự gia tăng ROS có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau như: nhiệt độ môi trường sống, từ trường, phóng xạ, thuốc trừ sâu, ô nhiễm môi trường sống, rượu, thuốc lá, căng thẳng tinh thần, béo phì, chế độ ăn không hợp lý, nhiễm trùng, miễn dịch và các bệnh mạn tính… Nhiều nghiên cứu cho rằng số lượng và chất lượng tinh trùng giảm dần trong vài chục năm qua và ROS được xem là một trong những nguyên nhân quan trọng của vấn đề này. ROS có thể gây vô sinh nam theo 2 cơ chế: (1) gây tổn thương màng tinh trùng, do đó làm giảm khả năng di động và khả năng thụ tinh của tinh trùng; (2) gây tổn thương DNA của tinh trùng dẫn đến giảm khả năng thụ tinh và ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi sau khi thụ tinh. Do đó, ROS có thể làm giảm khả năng sinh sản của nam giới và ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của phôi và thai nhi sau này. Các chất khác oxy hóa (antioxidant) có thể có tác động làm sạch và loại trừ tác động của ROS thông qua việc ức chế sự hình thành và đối kháng với các tác động của ROS.Việc sử dụng antioxidant có thể có tác động cải thiện số lượng và chất lượng tinh trùng. Đã có rất nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của antioxidant lên việc giảm ROS, cải thiện số lượng và chất
  15. 15. 89NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM lượng tinh trùng, qua đó tăng khả năng có con của nam giới. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu, thông tin mới về hiệu quả của antioxidant trong điều trị vô sinh nam do bất thường tinh trùng đã được công bố, bao gồm các tổng quan hệ thống trong thư viện Cochrane. Ross và cộng sự (2010) phân tích kết quả của 17 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng, trên tổng cộng 1.665 bệnh nhân, đánh giá hiệu quả của antioxidant. Dữ liệu cho thấy 14/17 nghiên cứu chứng minh có sự cải thiện về tinh trùng và tỷ lệ có thai khi sử dụng antioxidant. Tuy nhiên, các tác giả cũng cho rằng kết quả là chưa ổn định, các phác đồ điều trị chưa thống nhất, phương pháp và cỡ mẫu các nghiên cứu chưa mạnh. Gharagozloo và Aiken (2011) phân tích kết quả của 20 nghiên cứu đánh giá hiệu quả của antioxidants.Các nghiên cứu này được chọn lọc từ trên 60 nghiên cứu được tìm thấy trên Medline.19/20 nghiên cứu cho kết quả antioxidants giúp giảm nồng độ ROS và giảm tổn thương DNA tinh trùng. Các tác giả cho thấy hầu hết các nghiên cứu trên đều cho thấy cải thiện về tinh trùng, đặc biệt là tỷ lệ di động. Tuy nhiên, dữ liệu từ phân tích này chưa đủ để cho thấy hiệu quả trên cải thiện tỷ lệ có thai. Gần đây nhất một phân tích gộp về hiệu quả của antioxidants trong điều trị vô sinh nam của Showell và cộng sự (2011) được công bố trên thư viện Cochrane. Phân tích trên tổng hợp kết quả của 34 nghiên cứu trên 2.876 trường hợp bổ sung antioxidant cho các trường hợp thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Kết quả cho thấy antioxidant bổ sung trong các trường hợp thực hiện hỗ trợ sinh sản do vô sinh nam giúp tăng tỷ lệ có thai trên 4 lần. Nghiên cứu kết luận bổ sung antioxidant có thể giúp tăng tỷ lệ có thai và tỷ lệ sinh sống khi thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản do vô sinh nam. Hiện nay, các tác dụng của antioxidant được ghi nhận trên y văn bao gồm: •• Giảm ROS, giảm tổn thương tinh trùng •• Cải thiện các chỉ số tinh trùng •• Tăng khả năng có thai khi điều trị vô sinh nam •• Tăng khả năng có thai và khả năng sinh sống khi bổ sung trong các trường hợp vô sinh nam thực hiện hỗ trợ sinh sản
  16. 16. 90 NỘI TIẾT SINH SẢN Cho đến nay, các antioxidant được sử dụng phổ biến trong các nghiên cứu trên y văn bao gồm: vitamin C, vitamin E, kẽm, selenium, acid folic, carnitine, astaxanthin, N-acetyl cysteine. Các báo cáo sử dụng các antioxidant đơn lẻ hoặc phối hợp với các phác đồ khác nhau. Thời gian cần thiết để điều trị bằng antioxidant để có hiệu quả là từ 3-6 tháng. Hiện tại, các phác đồ bổ sung antioxidant để điều trị vô sinh nam do bất thường tinh trùng hoặc sử dụng bổ sung trước các chu kỳ điều trị vô sinh thông thường hay kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. THIẾU HỤT NỘI TIẾT Ở NAM GIỚI LỚN TUỔI Nồng độ testosterone trong cơ thể nam giới không thay đổi đột ngột mà giảm dần, kéo dài trong nhiều năm và thường không chấm dứt hoàn toàn. Sự sụt giảm này gây cho nam giới một số dấu hiệu và triệu chứng của thiếu hụt androgen, hay còn gọi là mãn dục nam. Mặc dù có rất nhiều hướng dẫn sử dụng liệu pháp androgen thay thế ở nam giới lớn tuổi nhưng chỉ có một số ít có nghiên cứu lâm sàng về vấn đề này. Các triệu chứng giảm testosterone ở nam giới bao gồm: giảm ham muốn tình dục (có thể có tình trạng rối loạn cương), mệt mỏi, thay đổi tính khí, tập trung kém, giảm sinh khí, giảm khối lượng cơ. Khám lâm sàng có thể phát hiện loãng xương, tăng mỡ vùng bụng, tinh hoàn nhỏ và nữ hóa tuyến vú. Các triệu chứng trên sẽ càng nặng hơn nếu bệnh nhân có béo phì, dẫn đến tăng nồng độ estrogen và SHBG trong máu, bệnh gan hoặc một số bệnh lý khác. Chẩn đoán tình trạng này chủ yếu dựa vào tuổi, triệu chứng và định lượng testosterone huyết thanh. Xét nghiệm định lượng testosterone chỉ nên thực hiện ở những nam giới có dấu hiệu hay triệu chứng giảm androgen. Testosterone huyết thanh toàn phần bao gồm: testosterone tự do, testosterone gắn với albumin và SHBG. Testosterone tự do và testosterone gắn với albumin được xem như là testosterone có tác dụng sinh học và thường được nghiên cứu trên lâm sàng. Ngoài ra, còn có một số yếu tố khác liên quan chặt chẽ đến 2 dạng testosterone trên như mật độ xương, chức năng quan hệ tình dục và nhận thức. Hiện nay, rất ít phòng xét nghiệm nội tiết trên thế giới có thể định lượng được testosterone tự do. Đa số các phòng xét nghiệm chỉ đo được testosterone toàn phần và nồng độ
  17. 17. 91NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM SHBG huyết thanh. Từ đó, chỉ số testosterone tự do (FTI) được tính toán nhằm giúp chẩn đoán tình trạng thiếu hụt nội tiết ở nam giới lớn tuổi. Hiện nay, vẫn chưa có đồng thuận về các tiêu chuẩn nội tiết cũng như các dấu hiệu lâm sàng xác định bệnh nhân cần điều trị liệu pháp androgen thay thế. Do đó, khuyến cáo điều trị hiện nay chủ yếu dựa trên ý kiến của các chuyên gia và cần có những nghiên cứu xác định đối tượng phù hợp cho điều trị. Khuyến cáo được Hội Nội tiết Thế giới đề nghị điều trị khi nồng độ testosterone toàn phần dưới 200 ng/dl (6,9 nmol/l). Đo testosterone tự do hoặc có tác dụng sinh học và FTI có thể có ích ở những bệnh nhân cần điều trị. Giá trị testosterone có tác dụng sinh học dưới ngưỡng bình thường hoặc FTI nhỏ hơn 0,153 cũng là một yếu tố chẩn đoán thiếu hụt nội tiết ở nam giới. Nồng độ LH cũng nên được đánh giá như một phần của chẩn đoán thiếu hụt androgen ở những bệnh nhân suy hạ đồi tuyến yên thứ phát. Một số xét nghiệm khác có thể cho phép đánh giá như prolactin và MRI. Ở những bệnh nhân có nồng độ testosterone cực thấp (<5,2 nmol/l) và nồng độ LH bình thường hoặc thấp. Quyết định điều trị ở những nam giới có các triệu chứng lâm sàng thiếu hụt androgen như giảm khoái cảm tình dục, rối loạn cương, thay đổi tính khí, giảm hứng thú-động cơ cuộc sống và nồng độ testosterone có tác dụng sinh học hoặc FTI thấp hơn bình thường. Việc theo dõi các nguy cơ lâu dài và tác dụng của liệu pháp androgen thay thế ở những bệnh nhân có thiếu hụt nội tiết vẫn chưa thống nhất, quan trọng nhất phải theo dõi bệnh nhân cả về hiệu quả và tính an toàn. Khám lâm sàng trước khi quyết định điều trị nên thực hiện và bao gồm khám vú, tim, phổi, tuyến tiền liệt và loại trừ các các trường hợp nữ hóa tuyến vú, bệnh lý tim mạch cũng như các bệnh lý của tuyến tiền liệt. Xét nghiệm PSA, công thức máu, và sinh thiết tuyến tiền liệt nếu nghi ngờ bệnh nhân có nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt. Cho đến hiện nay, vẫn còn quá sớm để khẳng định hiệu quả bảo vệ của liệu pháp androgen thay thế ở những nam giới lớn tuổi có thiếu hụt nội tiết. Hầu hết nam giới lớn tuổi được xem là suy hạ đồi-tuyến yên và nên được điều trị nếu có các triệu chứng
  18. 18. 92 NỘI TIẾT SINH SẢN lâm sàng cũng như khám thấy các triệu chứng có thể ảnh hưởng đến thiếu hụt nội tiết. Các chế phẩm testosterone hiện nay đang có trên thị trường đều là androgen có thể chuyển thành estradiol. Estradiol là nội tiết tố steroid có thể ảnh hưởng đến mật độ xương. Hiệu quả của liệu pháp testosterone nên được đánh giá ở từng cá thể. Không có bằng chứng cho thấy hiệu quả lâm sàng sẽ khác nhau tùy theo loại testosterone sử dụng. Cũng chưa có bằng chứng tin cậy rằng hiệu quả của điều trị phụ thuộc vào nồng độ testosterone huyết thanh đạt được. Tuy vậy, mục đích điều trị của liệu pháp androgen thay thế là nâng cao nồng độ testostrerone so với giá trị trước điều trị nhưng không được hơn ngưỡng nam giới trẻ tuổi. Hiện vẫn chưa có liều androgen chuẩn và liều thấp tăng dần có thể tăng hiệu quả và giảm các tác dụng phụ. Sự lựa chọn giữa các chế phẩm phụ thuộc vào tính sẵn có, an toàn, dung nạp, hiệu quả và sở thích (của bệnh nhân và bác sĩ). DHEA, một androgen yếu và hormone steroid, có mặt trên thị trường dưới dạng uống. Khi sử dụng với liều chuẩn (50-100 mg/ngày) không làm tăng nồng độ testosterone và chưa có số liệu chứng tỏ hiệu quả của việc điều trị ở nam giới lớn tuổi thiếu hụt nội tiết. Việc theo dõi trong quá trình điều trị rất quan trọng. Trong vòng 2-3 tháng bắt đầu điều trị, nên đánh giá lại đáp ứng lâm sàng và các tác dụng phụ có thể có, bao gồm tăng cân, phù ngoại vi, nữ hóa tuyến vú, căng ngực, các triệu chứng của tăng sản tuyến tiền liệt. Nồng độ testosterone nên được đánh giá lại và phụ thuộc vào phác đồ điều trị. Các biện pháp điều trị chủ yếu dựa trên kinh nghiệm, do đó các đáp ứng lâm sàng giúp hướng dẫn điều trị nhiều hơn nồng độ testosterone. Các chỉ số về an toàn có thể bao gồm tăng nồng độ hemoglobin hoặc hematocrit và nồng độ PSA. Nồng độ PSA cực kỳ quan trọng do các sản phẩm PSA phụ thuộc androgen. Nồng độ chất này tăng cao đột ngột trong vòng 3-6 tháng trong quá trình điều trị và có thể là một dấu hiệu ung thư. Ở những bệnh nhân có nồng độ PSA cao hơn mức bình thường, liệu pháp điều trị nên ngưng đến khi đánh giá đầy đủ về tuyến tiền liệt trên lâm sàng cũng như cận lâm sàng. Không có bằng chứng liệu pháp androgen có tác dụng phụ trên chức năng gan hoặc nồng độ lipoprotein ở nam giới lớn tuổi,
  19. 19. 93NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM do đó có thể không cần theo dõi ảnh hưởng của liệu pháp trên gan trong quá trình điều trị. Nồng độ testosterone, PSA và công thức máu nên được đánh giá khoảng 3-6 tháng trong năm đầu điều trị và mỗi một năm sau đó. Nếu loãng xương là chỉ định điều trị, nên chụp mật độ xương sau 2 năm điều trị. Nguy cơ tiềm ẩn của liệu pháp androgen ở nam giới lớn tuổi bao gồm giữ nước, nữ hóa tuyến vú, tăng hồng cầu, rối loạn giấc ngủ hoặc các bệnh lý tuyến tiền liệt và gia tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch. Việc giữ nước và nữ hóa tuyến vú thường nhẹ và ít xảy ra ở nam giới có nồng độ testosterone trong giới hạn bình thường. Rối loạn giấc ngủ có thể xuất hiện hoặc nặng hơn trong quá trình điều trị nhưng xảy ra rất ít. Một quan ngại thường được đưa ra là điều trị có thể làm nặng thêm các bệnh lý tim mạch. Tuy nhiên, theo nghiên cứu dịch tễ, nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở nam giới có nồng độ testosterone thấp cao hơn ở nam giới có nồng độ testosterone cao. Nồng độ testosterone thấp thường kết hợp với các bệnh lý xơ vữa động mạch, bệnh lý chuyển hóa. Một số nghiên cứu cho thấy liệu pháp androgen thay thế có xu hướng cải thiện hơn là làm nặng thêm các triệu chứng xơ vữa động mạch và là biện pháp điều trị không có tác dụng phụ trên hệ thống tim mạch. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng để khẳng định hiệu quả của testosterone điều trị trên các bệnh lý về tim mạch. TRÁNH THAI NAM GIỚI BẰNG NỘI TIẾT Hai phương pháp tránh thai truyền thống ở nam giới hiện nay là dùng bao cao su và thắt ống dẫn tinh. Hai phương pháp này đều có những nhược điểm nhất định, do đó, nhiều năm qua, các nhà khoa học đã nghiên cứu nhằm tìm ra một biện pháp tránh thai nam giới bằng nội tiết tương tự như thuốc viên tránh thai ở phụ nữ. Thuốc tránh thai nội tiết cho nam cần có các đặc điểm sau: an toàn, hiệu quả và có thể hồi phục khả năng sinh sản sau khi ngưng thuốc. Đa số các nghiên cứu từ trước đến nay đều sử dụng các dạng khác nhau của testosterone làm nội tiết tránh thai chính, dựa vào khả năng ức chế của testosterone lên sự chế tiết các nội tiết FSH và LH do tuyến yên. Sự ức chế
  20. 20. 94 NỘI TIẾT SINH SẢN sản xuất FSH và LH của tiết yên giúp ngăn chặn các tác nhân kích thích quá trình sinh tinh. Sử dụng các thuốc này kéo dài có thể làm giảm đáng kể số lượng tinh trùng, có thể đến mức không còn tinh trùng trong tinh dịch. Sau đó, hầu hết các trường hợp, sự sinh tinh có thể hồi phục sau ngưng thuốc trong vài tháng. Đây là một trong những tiêu chí rất quan trọng của thuốc tránh thai nội tiết. Tuy nhiên, vấn đề lớn nhất của thuốc tránh thai nam giới bằng nội tiết hiện nay là ở một số trường hợp, hiện tượng sinh tinh không bị ức chế đủ mức cần để tránh thai hiệu quả hoàn toàn. Mặc dù ở các trường hợp này, hệ thống nội tiết có thể đã bị ức chế rất mạnh. Gần đây, một số nghiên cứu kết hợp testosterone và progestin cho kết quả ức chế sinh tinh mạnh và ổn định. Hiệu quả này dựa trên tác động hiệp đồng của testosterone và progestin trong ức chế tuyến yên. Bình thường có tối thiểu 20 triệu tinh trùng trong 1ml tinh dịch. Mục tiêu của các thuốc tránh thai nội tiết hướng đến là giảm mật độ tinh trùng xuống còn <1 triệu tinh trùng/ml. Ở mật độ này, khả năng sinh sản của nam giới giảm xuống còn <1% trong một năm và đây được xem là mức có thể chấp nhận của biện pháp tránh thai nam bằng nội tiết. Bình thường sau khi bắt đầu sử dụng thuốc tránh thai từ 2-3 tháng, sự ức chế sinh tinh có thể đạt đến mức có thể tránh thai hiệu quả. Thời gian cần thiết để có hiệu quả tránh thai này cũng tương tự như sau thắt ống dẫn tinh. Nghiên cứu gần đây nhất cho thấy thuốc tránh thai nam giới kết hợp testosterone undecanoate và norethisterone cho thấy hiệu quả tránh thai cao, ít tác dụng phụ và khả năng hồi phục sinh sản sau ngưng thuốc tốt. Các nghiên cứu này có thể mở ra một cuộc cách mạng trong thuốc tránh thai nam giới bằng nội tiết trong tương lai.
  21. 21. 95NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH NAM TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Kretser D (2007). Endocrinology of the Male Reproductive System. In: Endotext. http://www. endotext.org/male/index.htm. 2. Nieschlag E, Behre H, Nieschlag S (2010). Physiology of Testicular Function. In: Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Springer. Verlag Berlin Heidelberg, Germany: 11-59. 3. Stephen J. Winters (2004). Neuroendocrine control of Testicular Function. In: Male hypogonadism: basic, clinical, and therapeutic principles. Humana Press, Totowa, New Jersey, USA: 1-37. 4. Gharagozloo P and Aitken J (2011). The role of sperm oxidative stress in male infertility and the significance of oral antioxidant therapy. Human Reproduction; 26 (7): 1628−1640. 5. Ross C, Morriss A, Khairy M, Khalaf Y, Braude P, Coomarasamy A, El-Toukhy T (2010). A systematic review of the effect of oral antioxidants on male infertility. Reprod Biomed Online; 20: 711−723. 6. Showell MG, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT, Hart RJ (2011). Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1. Art. No.: CD007411. DOI: 10.1002/14651858. CD007411.pub2. 7. Tremellen K (2008). Oxidative stress and male infertility - a clinical perspective. Human Reproduction Update; 14(3): 243−58. 8. HOSREM (2011). Cẩm nang của tổ chức y tế thế giới cho xét nghiệm chẩn đoán và xử lý tinh dịch người, ấn bản lần V-2010, Nhà xuất bản Y học. 9. Hồ Mạnh Tường (2010). Khả năng sinh sản của nam giới: “Quo vadis”. Y học sinh sản, số 11: 13-16.

×