Sốt ở trẻ em rất hay cần thiết cho bác sĩ tuyến đầu
THUỐC VẬN MẠCH TRONG HỒI SỨC
1. THUỐC VẬN MẠCH TRONG HỒI SỨC
Ts.Bs. Lê Minh Khôi
Bộ môn Hồi sức-Cấp cứu-Chống độc, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Sốc được đặc trưng bởi giảm tưới máu cơ quan cấp tính đưa đến giảm cung cấp ôxy và
dưỡng chất có thể đe dọa tính mạng. Sự xuất hiện của sốc đi kèm với hạ huyết áp và cuối
cùng sẽ đưa đến rối loạn chức năng đa cơ quan. Điều trị sốc bao gồm nhận diện và loại
trừ bệnh lý nền và điều chỉnh huyết động. Các thuốc vận mạch (vasopressor) cần phải
được chỉ định ở những bệnh nhân vẫn còn hạ huyết áp mặc dù đã được bù dịch đầy đủ.
Trong hội chứng giảm cung lượng tim, cần phải chỉ định các thuốc tăng co bóp
(inotrope). Trong bài viết này, chúng tôi sử dụng thuật ngữ thuốc vận mạch để chỉ cả các
thuốc vận mạch lẫn các thuốc tăng co bóp cơ tim.
Các thuốc vận mạch là một trụ cột quan trọng trong điều trị bệnh nhân suy tuần hoàn. Nói
một cách tổng quát, các thuốc này có tác động kích thích và ức chế trên tim và cơ trơn
mạch máu cũng như có tác động quan trọng lên chuyển hóa, hệ thần kinh trung ương và
hệ thần kinh tự động tiền synapse. Các thuốc này được sử dụng với mục đích làm tăng
cung lượng tim hoặc trương lực mạch máu khi các cơ quan này bị suy giảm chức năng
nặng nề trong những bệnh cảnh lâm sàng đe dọa tính mạng bệnh nhân. Hiệu quả lâm sàng
của các thuốc này đã được nghiên cứu sâu rộng. Khuyến cáo thực hành lâm sàng được
dựa trên y học chứng cứ và một phần dựa vào ý kiến chuyên gia, ngoại suy từ các nghiên
cứu thực nghiệm trên động vật cũng như tùy thuộc vào từng thầy thuốc.
Bài viết này sẽ trình bày bốn nhóm tác nhân chính thường được sử dụng trên lâm sàng:
(1) Catecholamine, (2) Tác nhân ức chế phosphodiesterase, (3) Vasopressin và (4) Tác
nhân tăng nhạy cảm với Calci.
I. CƠ SỞ SINH LÝ CỦA TÁC ĐỘNG CỦA CÁC TÁC NHÂN VẬN MẠCH
1. Kích thích và co rút của sợi cơ
Các sợi cơ tim co rút thông qua cơ chế trượt của các sợi. Các sợi actin và myosin trượt
lên nhau thông qua quá trình kết nối chéo rồi giải kết nối. Mỗi một điện thế hoạt động của
cơ tim làm mở kênh Ca++
hoạt động theo điện thế trên màng tế bào. Nhờ đó, Ca++
ngoại
bào đi qua màng vào bên trong làm tăng nồng độ Ca++
nội bào. Tăng Ca++
nội bào làm
tăng giải phóng chính Ca++
có sẵn trong mạng lưới nội bào tương. Sự giải phóng từ mạng
2. lưới nội bào tương đóng góp 75% lượng Ca++
tăng lên trong bào tương. Ở trạng thái nghỉ
ngơi, tropomyosin che khuất vị trí gắn của actin làm đầu actin trở nên bất hoạt. Khi ion
Ca++
vào gắn với troponin-C trong phức hợp troponin, nó sẽ làm di lệch vị trí của
tropomyosin. Nhờ sự di lệch này mà đầu gắn của actin được bộc lộ cho phép quá trình
gắn cầu nối chéo giữa actin và myosin xảy ra. Actin và myosin trượt lên nhau trong một
quá trình cần đến ATP. Vào cuối điện thế hoạt động, trong quá trình tái cực, Ca++
lại
được bơm ngược vào mạng lưới nội bào tương cho phép cơ tim giãn ra. Quá trình này
được minh họa trong Hình 1 dưới đây.
Hình 1. Sơ đồ mình họa cơ chế kích thích-co bóp. Đầu tiên, Ca++
đi vào tế bào trong quá trình phân
cực kích hoạt giải phóng Ca++
từ bể tận. Đây được gọi là quá trình phóng thích Ca++
phụ thuộc Ca++
.
Sau khi vào bên trong bào tương, Ca++
gắn với troponin-C làm thay đổi hình dạng của phức hợp
troponin nhờ đó các đầu myosin gắn với actin tạo nên chuyển động do các cầu chéo làm giảm chiều
dài sarcomere. Sau khi co, Ca++
bị loại khỏi troponin-C và do vậy myosin tách khỏi actin (quá trình
này cần ATP) cho phép sarcomere trở lại chiều dài bình thường, tế bào cơ tim giãn nở. Ca++
trong bào
tương được thu nhận lại vào lưới nội mô nhờ bơm SERCA chờ đến lần kích thích kế tiếp.
2. Lực và tốc độ co rút sợi cơ
Cung lượng tim là thể tích máu do tim bơm ra trong một phút được quyết định bởi lực và
tốc độ co bóp của thất. Tăng hồi lưu tĩnh mạch làm tăng sức căng thất (và sợi cơ tim)
trong thì tâm trương, làm tăng số lượng vị trí gắn với Ca++
. Cơ chế này là nền tảng của
định luật Starling trên tim đảm bảo rằng cung lượng thất thay đổi tương ứng với thay đổi
của hồi lưu tĩnh mạch. Các tác nhân tăng co bóp kéo dài thời gian cao nguyên của điện
thế hoạt động, tăng Ca++
nội bào, tăng phóng thích Ca++
từ hệ thống lưới nội bào và do
vậy làm tăng co bóp.
3. Trương lực mạch
3. Trương lực mạch máu kháng trở (resistance vessel) có tác động lên cung lượng tim một
cách trực tiếp lẫn gián tiếp thông qua các phản xạ phức tạp. Với cùng một tiền tải và co
bóp cơ tim, kháng lực mạch máu hệ thống giảm sẽ làm tăng cung lượng tim và ngược lại,
kháng lực tăng sẽ làm giảm cung lượng tim. Trong sốc, các cơ chế cân bằng nội môi sẽ bị
nhiễu loạn có thể làm giảm co bóp do nhiễm toan, giảm lưu lượng máu vành và làm thay
đổi tỉ suất cung cấp-nhu cầu ôxy cơ tim theo hướng bất lợi.
4. Lưu lượng vi tuần hoàn
Hệ vi tuần hoàn là những vùng tuần hoàn có kích thước mạch máu nhỏ hơn 100 µm. Cân
bằng nội môi của những vùng chuyên biệt này chịu ảnh hưởng của sinh cơ, chuyển hóa,
miễn dịch và thần kinh. Bất thường lưu lượng vi tuần hoàn đóng vai trò quan trọng trong
sinh lý bệnh của bệnh nặng. Các tác nhân vận mạch có thể ảnh hưởng đến cân bằng này
thông qua làm thay đổi cung lượng tim lẫn trương lực vi tuần hoàn. Những tác động gián
tiếp của các thuốc này cũng đưa đến những hệ quả phức tạp trên tính thấm của nội mô
mạch máu do đó ảnh hưởng đến thể tích máu.
5. Tác động chuyển hóa
Các tác nhân vận mạch làm thay đổi tốc độ chuyển hóa và thay đổi sự sản xuất các phân
tử có hoạt tính chuyển hóa thông qua các cơ chế liên quan đến tưới máu, các thụ thể cũng
như hệ thống tín hiệu thứ hai. Những tác động này thường gặp nhất khi sử dụng các
catecholamine và chất ức chế phosphodiesterase đưa đến tăng tiêu thụ ôxy tổng thể, đề
kháng insulin ngoại biên, ức chế bài xuất insulin, tăng các sản phẩm acid béo tự do và
lactate cũng như tăng đường huyết. Tăng đường huyết có thể gây tổn thương tế bào nội
mô mạch máu dẫn đến những hậu quả xấu ở vi tuần hoàn.
6. Tác động miễn dịch
Các tác nhân vận mạch cũng làm thay đổi sự hoạt hóa các tế bào miễn dịch và do vậy có
thể có những tác động quan trọng trên chức năng miễn dịch. Tác động này hiện nay chưa
được biết rõ. Chức năng tế bào nội mô là một cấu phần quan trọng của hệ miễn dịch.
Tương tác tế bào miễn dịch-tế bào nội mô xuất hiện phụ thuộc hoặc độc lập với cơ chế cọ
xát. Tương tác này bị ảnh hưởng bởi các tác nhân vận mạch. Cơ chế phụ thuộc cọ xát liên
quan đến dòng máu trong mạng lưới vi tuần hoàn. Lưu lượng càng thấp thì khả năng
tương tác này càng cao.
II. CÁC THUỐC VẬN MẠCH
4. 1. Các catecholamine
Từ khi phát hiện epinephrine, hoạt chất chính của tủy thượng thận, dược lý và sinh học
của nhóm catecholamine (hay chất kích thích giao cảm) nội sinh và tổng hợp đã được
nghiên cứu một cách sâu rộng. Các catecholamine tác động chủ yếu thông qua các thụ thể
α1, β1, β2 và các thụ thể dopaminergic. Mật độ và tỉ lệ khác nhau của các thụ thể này ở các
tổ chức khác nhau sẽ quyết định đáp ứng sinh lý của các thuốc vận mạch ở tổ chức đó.
Kích thích các thụ thể β1-adrenergic làm tăng co bóp cơ tim thông qua Ca++
trong cơ chế
gắn phức hợp actin-myosin với troponin C cũng như làm tăng tần số do hoạt hóa kênh
Ca++
. Kích thích thụ thể β2-adrenergic trên tế bào cơ trơn sẽ làm mạng lưới nội bào
tương tăng thu nhận Ca++
và gây giãn mạch. Kích thích thụ thể α1-adrenergic trên tế bào
cơ trơn động mạch làm co cơ và tăng kháng lực hệ thống. Cuối cùng, kích thích các thụ
thể D1 và D2 dopaminergic ở thận, mạch máu tạng làm giãn mạch máu thận và tạng thông
qua các hệ thống tín hiệu thứ hai phức tạp.
Các thuốc thuộc nhóm catecholamine sẽ có mức độ kích thích các thụ thể khác nhau nằm
trong một phổ đi từ phenylephrine là thuốc tác động chủ yếu lên thụ thể α1-adrenergic
(gây co mạch mạnh) đến isoproterenol là tác nhân chủ yếu kích thích β-adrenergic (tăng
co bóp cơ tim và tăng tần số tim). Những tác động của các tác nhân nhóm catecholamine
còn bị chi phối bởi các thay đổi phản xạ của hệ thần kinh tự động sau biến động huyết áp
cấp tính ảnh hưởng đến tần số tim, kháng lực hệ thống và các thông số huyết động khác.
Các thụ thể adrenergic còn bị giảm nhạy cảm và điều hòa ức chế trong một số tình trạng
sinh lý bệnh như suy tim mạn tính. Ngoài ra, ái tính tương đối của mỗi tác nhân vận mạch
còn bị thay đổi bởi tình trạng thiếu ôxy hay nhiễm toan. Đôi khi nhiễm toan nặng làm mất
hoàn toàn tác dụng của catecholamine.
1.1. Dopamine
Dopamine, một chất dẫn truyền thần kinh trung ương nội sinh, là tiền chất gần của
norepinephrine trong con đường tổng hợp catecholamine. Với liều thấp (0,5-3µg/kg/ph),
dopamine kích thích các thụ thể D1-dopaminergic sau synapse ở mạch vành, thận, mạc
treo và giường mạch máu não làm tăng lượng máu đến các cơ quan này. Liều trung bình
(3-10µg/kg/ph) sẽ kích thích nhẹ thụ thể β1-adrenergic làm tăng co bóp và tần số tim và
tăng nhẹ kháng lực hệ thống. Ở liều cao (10-20 µg/kg/ph), dopamine kích thích thụ thể
α1-adrenergic và gây co mạch ngoại biên.
5. Ngày nay, “liều thận” đã không còn được khuyến cáo.
1.2. Dobutamine
Dobutamine là một catecholamine tổng hợp có ái tính cao với cả thụ thể β1- và β2-
adrenergic theo tỉ lệ 3:1. Với tác động β1-adrenergic trên tim, dobutamine là một chất
tăng co bóp mạnh và ít tăng tần số tim. Liều thấp, dobutamine làm giãn mạch nhẹ. Liều
dưới 15 µg/kg/ph làm tăng co bóp tim nhưng ít ảnh hưởng đến kháng lực hệ thống. Liều
cao hơn sẽ làm tăng co mạch.
Mặc dù ít gây tăng tần số tim so với các tác nhân khác nhưng dobutamine lại làm tăng
đáng kể tiêu thụ ôxy của cơ tim. Chính vì vậy, tác nhân này được sử dụng trong các thử
nghiệm gắng sức. Chỉ sau vài ngày điều trị, hiện tượng lờn thuốc sẽ xuất hiện. Hiếm gặp
nhưng loạn nhịp thất ác tính có thể xuất hiện khi dùng dobutamine và không liên quan
đến liều.
1.3. Norepinephrine
Norepinephrine, chất dẫn truyền thần kinh nội sinh chính được giải phóng bởi các sợi
thần kinh adrenergic hậu hạch, là một chất chủ vận thụ thể α1-adrenergic nhưng ít có tác
động lên thụ thể β. Do vậy, tác nhân này có tác dụng co mạch mạnh nhưng ít tăng co bóp
cơ tim và tần số tim. Như vậy thuốc này có thể lý tưởng để nâng huyết áp trong những
bệnh lý cần hạn chế co bóp và tránh tăng tần số tim. Norepinephrine làm tăng huyết áp
tâm trương và kích thích gián tiếp tế bào cơ tim giải phóng chất giãn mạch tại chỗ nên
làm tăng lưu lượng máu vành. Sử dụng kéo dài làm tăng độc tính tế bào cơ tim do khởi
động quá trình chết tế bào lập trình thông qua cơ chế hoạt hóa protein kinase A và tăng
dòng Ca++
đi vào bào tương. Đây là thuốc vận mạch được khuyến cáo trong nhiễm trùng
huyết nặng và sốc NTH.
1.4. Epinephrine
Epinephrine là một catecholamine nội sinh có ái tính cao với các thụ thể β1, β2 và α1 trên
tim và cơ trơn mạch máu. Nhìn chung, tác động kích thích β chủ yếu ở liều thấp và kích
thích α ở liều cao hơn. Tác động làm giãn mạch vành do làm tăng thời gian tâm trương
tương đối ở tần số cao và kích thích sản xuất chất giãn mạch cục bộ (triệt tiêu bớt tác
động co mạch của kích thích α). Epinephrine làm tăng áp lực cả động lẫn tĩnh mạch phổi
do co mạch phổi trục tiếp và do tăng lưu lượng máu phổi. Liều cao và kéo dài gây độc
6. trực tiếp lên tim trong qua tổn thương thành động mạch đưa đến hoạt tử vùng cũng như
thông qua cơ chế chết tế bào theo chương trình.
1.5. Isoproterenol
Isoproterenol là chất tổng hợp có tác động kích thích thụ thể β mạnh và không chọn lọc
nhưng có ái tính rất thấp với thụ thể α. Isoproterenol có tác động tăng tần số tim và tăng
co bóp mạnh nhưng lại làm giãn mạch hệ thống mạnh, giãn mạch phổi nhẹ.
1.6. Phenylephrine
Đây là một tác nhân tổng hợp có tác động α-adrenergic mạnh mẽ và hầu như không có ái
tính với các thụ thể β-adrenergic do đó tác động chủ yếu là co mạch ngoại biên.
Phenylephrine được dùng chủ yếu trong cấp cứu các tình trạng hạ huyết áp đột ngột trong
gây mê, phản xạ cường phế vị trong lúc thực hiện thủ thuật chẩn đoán và điều trị, giãn
mạch nặng do dùng phối hợp sildenafil (Viagra) với nitrate, làm giảm chênh áp qua
đường thoát thất trái ở bệnh nhân mắc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn
2. Các thuốc ức chế enzyme phosphodiesterase
Phosphodiesterase 3 là là một enzyme nội bào của mạng lưới nội bào tương trong tế bào
cơ tim và tế bào cơ trơn mạch máu có tác dụng giáng hóa AMP vòng (cAMP) thành
AMP. Chúng ta biết rằng cAMP là hệ thống tín hiệu thứ hai của các catecholamine. Các
thuốc ức chế phosphodiesterase làm tăng nồng độ cAMP thông qua ức chế giáng hóa hợp
chất này bên trong tế bào, qua đó làm tăng co bóp cơ tim. Những tác nhân này có tác
dụng co bóp cơ tim và giãn mạch mạnh cũng như hỗ trợ giãn cơ tim trong thì tâm trương.
Tác động trên lâm sàng là làm giảm tiền tải, giảm hậu tải và giảm kháng lực hệ thống.
Milrinone là thuốc ức chế phosphodiesterase thường được sử dụng nhất trên lâm sàng,
đặc biệt là hậu phẫu tim mạch. Ở dạng truyền TM, milrinone có thời gian bán hủy dài 2-4
giờ. Thuốc này đặc biệt có ích trong các trường hợp mà thụ thể adrenergic bị điều hòa ức
chế và bị lờn như trong suy tim mạn tính hay sau khi sử dụng các thuốc catecholamine
kéo dài. Amrinone ít được sử dụng hơn do có tác dụng không mong muốn bao gồm giảm
tiểu cầu.
3. Vasopressin
Vasopressin hay hormone chống bài niệu (antidiuretic hormone-ADH) được phân lập vào
năm 1951 là một nonapeptide (có 9 amino acid) được dự trữ trong các hạt ở thùy yên sau.
Vasopressin được phóng thích khi nồng độ thẩm thấu huyết tương tăng cao cũng như
7. đau, buồn nôn và hạ ôxy máu. Tim cũng tổng hợp một lượng nhỏ vasopressin khi tăng
stress thành cơ tim. Thượng thận cũng tổng hợp vasopressin khi tăng tiết catecholamine.
Vasopressin tác động lên hệ tuần hoàn thông qua các thụ thể V1 (V1a ở tế bào cơ trơn, V1b
ở tuyến yên) và V2 (hệ thống ống góp tại thận). Kích thích thụ thể V1a gây co cơ trơn
mạch máu trong khi V2 tăng tái hấp thu nước do làm tăng tính thấm của ống góp.
Vasopressin ít gây co mạch máu não và vành hơn so với các catecholamine và cũng ít tác
động lên cung lượng tim. Vasopressin cũng làm tăng nhạy cảm của các thụ thể đối với
các catecholamine. Tác động co mạch máu của vasopressin tương đối được bảo tồn trong
các tình trạng hạ ôxy máu và nhiễm toan vốn thường gặp trong sốc nặng do bất kỳ
nguyên nhân ban đầu nào. Nhắc lại là trong những điều kiện như vậy, các catecholamine
sẽ có tác dụng rất hạn chế như đã nói ở trên.
4. Các tác nhân làm tăng nhạy cảm với Ca++
Các thuốc làm tăng nhạy cảm với Calci (calcium sensitizer) là một nhóm thuốc tăng co
bóp mới được phát triển gần đây. Thuốc được biết nhiều nhất là Levosimendan. Các tác
nhân thuộc nhóm này có tác động kép:
1. Làm cho các protein co rút trong tế bào cơ nhạy cảm hơn với Calci
2. Mở kênh K+
phụ thuộc ATP (ATP-dependent potassium channel).
do đó thúc đẩy quá trình gắn với troponin-C phụ thuộc Calci làm tăng co bóp cơ thất mà
không làm tăng nồng độ Ca++
nội bào hay làm hạn chế quá trình giãn trong thì tâm
trương. Điều này có thể có tác động tốt hơn lên khả năng sử dụng năng lượng của cơ tim
so với các thuốc tăng co bóp truyền thống. Mở kênh K+
phụ thuộc ATP trên tế bào cơ
trơn mạch máu làm giãn tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch cũng như có tác dụng bảo vệ
cơ tim trong thiếu máu cục bộ. Kết hợp giữa tăng khả năng co bóp với tính chất giãn
mạch đặc biệt có lợi trong suy tim cấp và mạn tính. Chính vì lý do này mà Levosimedan
được sử dụng ngày càng rộng rãi ở các nước phát triển. Levosimedan thường được dùng
ngắt quãng trong 48 giờ để làm tăng tác động của các catecholamine đồng thời tạo điều
kiện giảm liều các thuốc này.
8. Bảng 1. Tóm tắt tác động của các thuốc vận mạch/tăng co bóp ở người lớn
Thuốc Liều
Tim Mạch ngoại biên
Chỉ định
Tác dụng không
mong muốn
Tần số Co
bóp
Co
mạch
Giãn
mạch
D
Dopamine 1-4 µg/kg/ph
5-10 µg/kg/ph
11-20 µg/kg/ph
1+
2+
3+
1-2+
2+
2+
0
1-2+
2-3+
1+
1+
1+
4+
4+
4+
Các loại sốc Loạn nhịp thất, thiếu
máu cục bộ tim và tổ
chức (liều cao hay do
thoát mạch)
Norepiniphrine 2-20 µg/kg/ph 2+ 2+ 4+ 0 0 Sốc dai dẳng Loạn nhịp, thiếu máu
ngoại biên (đầu chi)
Dobutamine 1-20 µg/kg/ph 1-2+ 3+ 1+ 2+ 0 Suy tim xung huyết, sốc
do tim, tắc nghẽn, sốc
NTH
Nhịp nhanh đặc biệt
ở nhanh nhĩ, loạn
nhịp thất, thiếu máu
cục bộ
Epinephrine 1-8 µg/ph 4+ 4+ 4+ 3+ 0 Sốc dai dẳng, sốc phản
vệ
Loạn nhịp thất, tăng
HA gây xuất huyết
não
Phenylephrine 20-200 µg/ph 0 1+ 4+ 0 0 Sốc thần kinh, sốc NTH Nhịp chậm phản ứng,
tăng HA, thiếu máu
cục bộ
Isoproterenol 1-8 µg/ph 4+ 4+ 0 4+ 0 Sốc tim (nhịp chậm),
xoắn đỉnh, nhanh thất
Loạn nhịp thất
Vasopressin 0,04-0,1 U/ph
(khởi đầu 0,01-
0,04 U/ph và
tăng dần)
0 0 4+ 0 0 Giãn mạch (vd sốc
NTH)
Loạn nhịp, co mạch
ngoại biên và mạch
tạng, giảm cung
lượng tim
Milrinone 0,375-0,75
µg/kg/ph
1+ 3+ 0 2+ 0 Suy tim, sốc tim Loạn nhịp thất, hạ
HA
Levosimedan Liều nạp: 12-24
µg/kg trong 10ph.
Truyền: 0,05-0,2
µg/kg/ph
1+ 4+ 0 2+ 0 Suy tim xung huyết, sốc Nhịp nhanh, tăng dẫn
truyền nhĩ thất
9. Tài liệu tham khảo
1. Bangash MN, Kong ML and Pearse RM. Use of inotropes and vasopressor
agents in critically ill patients. J Pharmacol. 2012; 165: 2015–2033.
2. Kumar A, Unligil U, Parrillo JE. Circulatory Shock. In: Critical care medicine:
principles of diagnosis and management in the adult. Editors: Parrillo JE and
Dellinger RP. Elsevier Saunders. 2014:299-324.
3. Meier-Hellmann A, Reinhart K. Katecholamine und vasoaktive Substanzen. In:
Intensivmedizin. Herausgegeben von Van Aken H, Reinhart K, Zimpfer M, Welte
T. Thieme Verlag. 2., überarbeitete Auflage. 487-493
4. Overgaard CB, Dzavik V. Inotropes and Vasopressors: Review of Physiology
and Clinical Use in Cardiovascular Disease. Circulation. 2008;118:1047-1056.
5. Poole-Wilson PA and Opie LH. Digitalis, Acute Inotropes, and Inotropic
Dilators. Acute and Chronic Heart Failure. In: Drugs for the heart. Editors: Opie
LH and Gersch BJ. Elsevier Saunders. The 6th
edition:149-183.