Biofarmasetika mempelajari hubungan antara sifat fisika kimia obat, bentuk sediaan, dan rute pemberian yang mempengaruhi kecepatan dan derajat absorpsi obat. Faktor-faktor seperti kelarutan, hidrofilisitas, bentuk garam, dan polimorfisme mempengaruhi proses disolusi dan absorpsi obat. Uji biofarmasetika penting untuk memprediksi bioavailabilitas dan memilih formulasi terbaik.
2. In curriculum book
Biopharmacy (2 sks)
◦ is not biology pharmacy in the meaning of phytochemistry,
medicinal plant, pharmacognosy, natural product, etc.
The term “Biopharmaceutics” was firstly proposed in 1960
by G. Levy. Selanjutnya 1961 mejadi nama resmi mata
kuliah di UCSP. John G. Wagner published officially the
review dealing with absoprtion aspects of drug delivery
system, yang disusun dalam istilah baru
“Biopharmaceutics” [L. Benet, 1973]
Therefore , the term of “Biopharmaceutics”
(biofarmasetika) is more appropiate to be used than the
term of “biopharmacy” (biofarmasi)
3. istilah
France : Biophamacie or biogalenika
English : Biopharmaceutics (G. Levy,
J.G Wagner)
Indonesia : Biofarmasetika
4. INTRODUCTION
T. Rusdiana, 2018
Disiplin ilmu persilangan antara product oriented dan
clinic/patient oriented
• Studi
formulasi dan
teknologi
Bentuk
sediaan
Farmasetika
• BIOFARMASETIK
A
PREDISPOSISI
- BABE
• Studi in vivo
(ADME)
PK-PD-PGx
12. Faktor fisio-patologis yang berpengaruh pada
fase farmakokinetik dan farmakodinamik suatu
obat di dalam tubuh (Wagner)
Keturunan
Jenis Kelamin
Umur
Morfologi
Farmakogenetik
kronofarmakolo
gi
PH air kemih
Aliran air kemih
Aliran darah
Lingkungan
Keadaan
Patologi
Efek non
spesifik
Plasebo
Posisi Tubuh
Aktivitas
Relatif
Keadaan Gizi
Kehamilan
Menopause
Suhu
13. Parameter Fase farmakodinamik nasib suatu
obat di dalam tubuh (Wagner)
Konsentrasi dalam
biofase
Interaksi bahan aktif-
reseptor
Fenomena kompetitif
Mekanisme Kerja
Aksi Kimia dalam tubuh
Toksikologi
Keadaan lingkungan
Efek psikologis
Ketetapan diagnose
Penyakit yang diderita
Remisi spotan
Interaksi obat
Parameter
Farmakologi
Parameter Klinik
16. ADME: is an acronym in
pharmacokinetics and pharmacology for
absorption, distribution, metabolism, and
excretion, and describes the disposition
of a pharmaceutical compound within an
organism.
Pharmacokinetics: The study and
characterization of the time course
(kinetics) of drug absorption, distribution,
metabolism and elimination (ADME).
17. Absorption: is the process of a substance
entering the body.
Distribution: is the dispersion of
substances throughout the fluids and
tissues of the body.
Metabolism: is the irreversible
transformation of parent compounds into
daughter metabolites.
Excretion: is the elimination of the
substances from the body.
18.
19.
20. Bioavailability: The rate and extent
of drug absorption.
Bioavailable dose: The fraction of an
administered dose of a particular drug
that reaches the systemic circulation
intact.
Plasma level-time curve:
21. The plasma level-time curve is
generated by measuring the drug
concentration in plasma samples
taken at various time intervals after a
drug product is administered.
The concentration of drug in each
plasma sample is plotted against the
corresponding time at which the
plasma sample was removed.
23. Drug Product Performance Parameters:
1- Minimum effective concentration (MEC): The
minimum concentration of drug needed at the
receptors to produce the desired pharmacologic
effect.
2- Minimum toxic concentration (MTC): The drug
concentration needed to just produce a toxic effect.
3- Onset time: The time required for the drug to reach
the MEC.
4- Duration of action: The difference between the
onset time and the time for the drug to decline back to
the MEC.
24. (Cont.):
5- The time of peak plasma level: The time
of maximum drug concentration in the
plasma and is proportional to the rate of
drug absorption.
6- The peak plasma level: The maximum
drug concentration, usually related to the
dose and the rate constants for absorption
and elimination of the drug.
7- Area under the curve: It is related to the
amount of drug absorbed systemically.
25. DISTRIBUSI :
proses yang rumit, sulit difahami, penelitian
masih jarang dan sulit, tetapi sangat penting
terkait biofase zat aktif yang menentukan
aktivitas biologis/farmakologis.
Recently : Biodsitribution study dg teknik in
vivo animal imaging (PET hewan)
Point2 yg dikaji :
◦ Koefisien partisi zat aktif dalam pelarut
air/organik
◦ Ikatan protein plasma
◦ Perhitungan intensitas aliran darah suatu organ
Distribusi obat tergantung pada
kesetimbagan laju masuk dan laju eliminasi
Perlu penelitian PK (waktu paruh, dst)
26. METABOLISME
Proses metabolisme mengubah zat
aktif lebih polar dan lebih larut dalam
air sehingga dapat dieliminasikan
Metabolit dapat lebih aktif atau tidak
aktif dibandingkan zat aktifnya
Pro Drug
27. FASE BIOFARMASETIK
Mulai saat pemberian obat hingga
terjadinya penyerapan
Tgt pada cara pemberian dan bentuk
sediaan -- yg berperan dalam
proses predisposisi obat
30. DISOLUSI
Tahap yang terjadi setelah tahap
pelepasan (liberasi) zat aktif ketika
kontak dengan medium dalam tubuh
sehingga terjadi dispersi molekular
dalam air.
Proses ini harus terjadi mendahului
proses absorpsi.
Sediaan berupa larutan zat aktif dalam
minyak, tidak serta merta dapat
langsung diabsoprsi, tetapi ada proses
ekstraksi, terbentuk endapan, bersifat
amorf, kemudian melarut.
31. ABSORPSI
Merupakan bagian fase biofarmasetik
dan awal fase farmakokinetik.
Tergantung kpd :
◦ Sifat fisiko-kimia zat aktif
◦ Keadaan sebelumnya (fase
biofarmasetik)
Terjadi setelah proses pelepasan dan
disolusi
32. Bioavailabilitas (Ketersediaan
Hayati)
Laju penyerapan dan jumlah yang
diserap pada fase disposisi obat
dalam tubuh
Profil bioavailabilitas : profil
keberadaan obat dalam darah sebagai
fungsi dari waktu
Konsep BA-BE.
33. Penelitian Biofarmasetika :
Interaksi antara formulasi dan
teknologi suatu bentuk sediaan
dengan menentukan sifat fisiko kimia
dari obat jadi
Interaksi antara zat aktif dan organ
tubuh, yang menentukan profl BA (KH)
34. Definisi dan ruang lingkup
Biofarmasetika: Ilmu yang mempelajari
bagaimana (menguji) hubungan saling
terkait antara sifat fisika-kimia obat
(physicochemical properties of the drug),
bentuk sediaan (dosage forms) dan rute
pemberian (routes of administration)
mempengaruhi kecepatan dan derajat
absoprsi obat.
Biofarmasetika melibatkan faktor-faktor
yang mempengaruhi:
1) Stabilitas obat di dalam produk;
2) Kecepatan pelepasan obat;
3) Kecepatan disolusi obat pada tempat absorpsi
41. Pharmaceutic Factors Affecting
Drug Bioavailability
Considerations in the design of a drug
product that will deliver active drug with
the desired bioavailability characteristics
include
(1) the type of drug product (eg, solution,
suspension, suppository),
(2) the nature of the excipients in the
drug product,
(3) the physicochemical properties of the
drug molecule, and
(4) the route of drug administration
42. Disintegration (Waktu hancur)
Proses dan Uji disintegrasi
diperuntukkan bagi bentuk sediaan
padat oral, lepas cepat
Diuji sesuai standar yg ditetapkan
oleh Farmakope (FI, USP)
Produk obat padat yg dikecualikan
:
◦ Troches (pil),
◦ tablet kunyah
◦ tablet sustained released (prolonged
43. Proses disintergrasi (hancur), tidak mecerminkan
disolusi sempurna dari suatu tablet/obat.
Complete disintegration is defined by the USP as
"that state in which any residue of the tablet,
except fragments of insoluble coating, remaining
on the screen of the test apparatus in the soft
mass have no palpably firm core."
Waktu hancur dinyatakan sempurna menurut
Farmakope adalah keadaan dimana sisa sediaan
tablet pada kasa alat uji berupa masa lunak yang
tidak mempunyai inti yang jelas (kecuali penyalut
tidak larut air) .
44.
45. Dissolution and Solubility
Dissolution is the process by which a
solid drug substance becomes dissolved
in a solvent.
Solubility is the mass of solute that
dissolves in a specific mass or volume of
solvent at a given temperature (eg, 1 g
of NaCl dissolves in 2.786 mL of water at
25°C).
Solubility is a static property; wheareas
dissolution is a dynamic property.
In biologic systems, drug dissolution in
an aqueous medium is an important prior
condition for systemic absorption.
46. The rate at which drugs with poor
aqueous solubility dissolve from an
intact or disintegrated solid dosage
form in the gastrointestinal tract often
controls the rate of systemic
absorption of the drug.
Thus, dissolution tests may be used to
predict bioavailability and may be
used to discriminate formulation
factors that affect drug bioavailability.
47. ASPEK BIOFARMASETIKA DARI OBAT DAN PRODUK
Prinsip-prinsip Fisika-kimia
Prinsip-prinsip Biologis/Fisiologi
Prinsip-prinsip Formulasi
Prinsip-prinsip Farmakokinetik
(parameter2 bioavailabilitas)
48. ASPEK BIOFARMASETIKA DARI OBAT DAN PRODUK
1. PRINSIP FISIKOKIMIA:
1.1. KELARUTAN (SOLUBILITY)
Kelarutan adalah suatu parameter termodinamik yang didefinisikan
sebagai banyaknya materi (obat) yang dapat terlarut dalam suatu
solven pada kesetimbangan
Kelarutan berkaitan dengan disolusi (pelarutan) yaitu laju larutnya
suatu zat dalam satuan waktu dalam seperangkat kondisi.
Kelarutan merupakan parameter biofarmasetik kritik untuk
pemberian oral, karena obat harus larut dalam cairan lambung
sebelum diabsorpsi.
49. Pelarutan dari suatu partikel obat padat di dalam suatu pelarut.
C
S
Konsentrasi obat di dalam lapisan “stagnant layer” diam, dan
C = Konsentrasi obat di dalam pelarut.
50.
51. 1.2 HIDROFILISITAS/LIPOFILISITAS
Koefisien partisi atau distribusi dari suatu obat merupakan
suatu ukuran relatif dari kecenderungan senyawa untuk
berbagi antara solven hidrofil dan lipofil, dan ini
mengindikasikan sifat hidrofilik/lipofilik material tersebut .
Lipofilisitas penting dalam biofarmasetik karena sifat tersebut
berefek terhadap partisi pada membran biologis dan
karenanya mempengaruhi permeabilitas melalui membran
yaitu berikatan atau berdistribusi pada jaringan in vivo
52.
53. 1.3. BENTUK GARAM DAN POLIMORF
Senyawa obat dapat berada dalam beragam bentuk,
termasuk garam, solvat, hidrat, polimorf atau amorf.
Bentuk padatan akan mempengaruhi sifat zat padat tersebut
antara lain kelarutan, laju disolusi, stabilitas, higroskopisitas,
dan juga memberi dampak pada proses manufaktur dan
kinerja klinis.
Bentuk garam dapat dipilih, yang mempunyai kelarutan lebih
besar, dan ini akan memperbaiki laju disolusi dari zat aktif.
54. Comparison of mean blood serum levels after the administration at
chloramphenicol palmilate suspensions using varying ratios of the stable
() and the metastable () polymorphs. M, 100% polymorph; N. 25:75
: ; 0, 50:50 : ; P, 75:25 : ; L, 100% polymorph. (Reproduced
from Aguiar et at 1976, with permission.)
55. The dissolution behaviour for erythromycin as anhydrate,
monohydrate and dihydrate, showing a progressively faster
dissolution rate as the level ol hydrate is increased.
56. The dissolulion of theophylline monohydrate rising to an equilibrium
solubility, compared with that for theophylline anhidrous which forms a
supersaturated solution with a peak twice that of the dissolving hydrate,
before crystallizing to the true equilibrium solubility.
57. 1.4. STABILITAS
Stabilitas kimia dari obat amat penting untuk
menghindarkan implikasi aktivitas farmakologik
dan/atau toksikologik.
Profil stabilitas pH juga penting dari perspektif
fisiologik dengan pertimbangan rentang nilai pH yang
terjadi in vivo, khususnya dalam saluran cerna.
Stabilitas fisik mengacu pada perubahan senyawa
obat padat yaitu termasuk transisi polimorfik,
solvatasi/desolvatasi.
Ditingkat produk stabilitas menyangkut integritas sifat
mekanis (kekerasan, friabilitas, swelling) dan
perubahan pada tampilan produk.
58.
59. 1.5. SIFAT PARTIKEL DAN SERBUK
Sifat ruah (curah) serbuk farmasetis termasuk ukuran
partikel, kerapatan, aliran, wettability, dan luas
permukaan. Beberapa sifat tersebut penting dari
pandangan proses pabrikasi (manufaktur), misalnya
kerapatan dan aliran, sedangkan sifat lainnya dapat
berpengaruh kuat pada laju disolusi produk obat
(ukuran partikel, wettability, dan luas permukaan.
60.
61. Rerata kadar plasma fenasetin dari 6 sukarelawan
dewasa setelah diberikan dosis 1,5 g fenasetin.
62.
63.
64.
65. 1. 6. IONISASI DAN
pKa
Tetapan ionisasi merupakan sifat fundamental dari senyawa
kimia yang berpengaruh terhadap sifat fisikokimia di atas.
Adanya grup terionisasi menjadikan efek hubungan kelarutan
pH, dan ini dapat digunakan untuk memanipulasi sifat fisik
dan perilaku biologik dari obat.
Bagi senyawa yang terionkan, kelarutannya dalam air lebih
besar daripada yang tak terionisasi disebabkan oleh polaritas
yang lebih tinggi diberikan grup fungsional terionisasi
tersebut.
67. Asam salisilat pKa=3,0, dalam plasma pH 7,4 akan berada
lebih banyak sebagai bagian terion yang larut dalam air.
4
a
102,51
Tak terion
Terion
Tak terion
Terion
log3,07,4
Tak terion
Terion
logpKpH
Di dalam lambung, pH 1,2, maka asam salisilat mempunyai
rasio:
2
a
101,58
Tak terion
Terion
Tak terion
Terion
log3,01,2
Tak terion
Terion
logpKpH