metabolismo

Fructosa-1,6-bifosfato a Fructosa-6-bifosfato, quot;
Bypassquot;
2 La conversión de fructosa-1,6-bifosfato (F1,6BP) a fructosa-6-bifosfato (F6P) es el reverso de la reacción limitante de la glucólisis. Esta reacción, una simple hidrólisis, es catalizada por la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa (F1,6BFasa). Similar a lo que ocurre en la regulación de la glucólisis en la enzima PFK1, en la gluconeogénesis la reacción de la F1,6BPasa es el principal punto de control de esta vía. Glucosa-6-Fosfato (G6P) a glucosa (o Glicógeno), quot;
Bypassquot;
3 La glucosa-6-fosfato es convertida a glucosa por acción de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Esta también es una reacción de hidrólisis simple similar a la de la F1,6BPasa. Debido a que el cerebro, el músculo esquelético, así como también otros tejidos no hepáticos, carecen de G6Pasa, cualquier gluconeogénesis que ocurra en estos tejidos no se utiliza para dar glucosa a la sangre. En el hígado, músculo y especialmente el hígado, la G6 P es dirigida a glicógeno si los niveles de azúcar en la sangre son adecuados. La fosforólisis del glicógeno se lleva a cabo por la glicógeno fosforilasa, mientras que, la síntesis de glicógeno es catalizada por la glicógeno sintasa. La G6P producida en la gluconeogénesis puede ser convertida a glucosa-1-fosfato (G1P) por la fosfoglucosa mutasa (PGM). Luego la G1P es convertida a UDP-glucosa (el sustrato para la síntesis de glicógeno) por la UDP-glucosa fosforilasa, una reacción que requiere la hidrólisis de UTP. Sustratos de la Gluconeogénesis Lactato El lactato es una fuente predominante de átomos de carbonos para la síntesis de glucosa por la gluconeogénesis. Durante la glucólisis anaerobia en el músculo esquelético, el piruvato es reducido a lactato por la lactato deshidrogenasa (LDH). Esta reacción tiene dos funciones críticas durante la glucólisis anaerobia. Primero, en la dirección de la formación de lactato la reacción de la LDH requiere de NADH y produce NAD+ que entonces esta disponible para ser utilizada en la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa de la glucólisis. Estas dos reacciones están por tanto íntimamente relacionadas en la glucólisis anaerobia. Segundo, el lactato producido por la reacción de la LDH es liberado a la sangre y transportado al hígado en donde es convertido a glucosa. La glucosa producida entonces regresa a la sangre para ser utilizada por el músculo como fuente de energía y para llenar las reservas de glicógeno. Este ciclo se llama ciclo de Cori. El ciclo de Cori involucra la utilización de lactato, producido en la glucólisis en tejidos no-hepáticos, (como el músculo y los eritrocitos) como una fuente de carbono para la gluconeogénesis hepática. En esta forma el hígado puede convertir el producto de la glucólisis anaerobia, lactato, otra vez en glucosa para su re-utilización por parte de tejidos no-hepáticos. Note que parte de la gluconeogénesis del ciclo (en si mismo) consume energía, lo que le cuesta al organismo 4 moles de ATP que es más de lo que se produce en la glucólisis. Por tanto, el ciclo no puede mantenerse indefinidamente. Piruvato El piruvato que se genera en el músculo y otros tejidos periféricos, puede ser trans-aminado a alanina que es llevada al hígado para la gluconeogénesis. La reacción de trans-aminación requiere de un a-aminoácido como donador del grupo amino, generándose un α-ceto acido en el proceso. Esta vía se denomina el ciclo de la glucosa-alanina. Aunque la mayoría de aminoácidos se degradan en el hígado algunos son desaminados en el músculo. El ciclo de la glucosa-alanina es, por tanto, un mecanismo indirecto del músculo para eliminar nitrógeno y a la vez para llenar su reserva de energía. Sin embargo, la función mas importante del ciclo glucosa-alanina es permitir a los tejidos no-hepáticos entregar la porción amino de los amino aminoácidos metabolizados al hígado para que sea excretada como urea. En el hígado la alanina se vuelve a convertir en piruvato que es utilizado como sustrato de la gluconeogénesis (si ese es el requerimiento hepático) o es oxidado en ciclo de Krebs. El nitrógeno amino es convertido a urea en el ciclo de la urea que es excretada por los riñones. El ciclo glucosa-alanina es utilizado primariamente como mecanismo para que el músculo esquelético elimine nitrógeno al mismo tiempo que permite su llenado de energía. La oxidación de la glucosa produce piruvato que puede ser transaminado a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanino transaminasa, ALT (ALT se la solía llamar transaminasa glutamato-piruvato serica, SGPT). Adicionalmente, durante periodos de ayuno, la proteína del músculo esquelético se degrada por el valor energético de los carbonos de los aminoácidos y la alanina es el principal aminoácido de esa proteína. La alanina entonces ingresa al torrente sanguíneo y es transportado al hígado. En el hígado la alanina es convertida a piruvato que entonces es utilizado como fuente de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa nueva que ha sido formada puede entonces entrar a la sangre para regresar al músculo. El grupo amino transportado desde el músculo al hígado en la forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado. Aminoácidos Todos los 20 aminoácidos, excepto leucina y lisina, pueden ser degradados a intermediarios del ciclo de Krebs como se discute en el metabolismo de los aminoácidos. Esto permite que los esqueletos de carbono de los aminoácidos se conviertan al esqueleto del oxaloacetato y luego a piruvato. El piruvato así formado puede utilizarse en la vía de la gluconeogénesis. Cuando las reservas de glicógeno están bacías, en el músculo durante el ejercicio y en el hígado durante el ayuno, el catabolismo de las proteínas del músculo a aminoácidos contribuye como la principal fuente de carbonos para el mantenimiento de los niveles de glucosa. Glicerol La oxidación de los ácidos grasos produce cantidades enormes de energía en moles, sin embargo, los carbonos de los ácidos grasos no pueden utilizarse para la síntesis de glucosa. La unidad de dos carbonos de acetil CoA que se deriva de la β-oxidación de los ácidos grasos puede incorporarse en el ciclo de Krebs, sin embargo, durante el ciclo de Krebs se pierden 2 carbonos como CO2. Así se explica por que los ácidos grasos no sufren una conversión neta a carbohidratos. El esqueleto de glicerol de los lípidos pueden ser utilizados para la gluconeogénesis. Esto requiere la fosforilación de glicerol-3-fosfato-cinasa de glicerol y de deshidrogenación dihydroxyacetone fosfato (DHAP) por glyceraldehyde-3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH). G3PDH la reacción es la misma que la utilizada en el transporte citosólico de la reducción de equivalentes en la mitocondria para su uso en la fosforilación oxidativa. Esta vía de transporte es el glicerol-fosfato lanzadera. El glicerol fosfato lanzadera es un mecanismo de secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citosólico a los transportistas de la fosforilación oxidativa itinerario. El principal NADH citoplásmica de electrones es la lanzadera malato-aspartato lanzadera. Dos son enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versión de la citosólico enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (glicerol-3-PDH) que tiene como un sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La red resultado es que hay una conversión continua de la glicolíticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de los electrones de la reducción de NADH citosólico a la mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondrial de las FADH2 pienso en el fosforilación oxidativa vía en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona oxidorreductasa [compleja I]) sólo 2 moles de ATP se generarán a partir de la glicólisis. G3PDH es glyceraldehyde-3-phoshate deshidrogenasa. El esqueleto de glicerol del tejido adiposo almacenado triacylgycerols se asegura de que se utilicen como un sustrato gluconeogenic ya que las células adiposas falta de glicerol cinasa. Adipocitos, de hecho, requieren un nivel basal de la glicólisis, a fin de dotarlos de DHAP como producto intermedio en la síntesis de triacyglycerols. Propionato La oxidación de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono y la oxidación de algunos aminoácidos genera como producto final de la oxidación propionil-CoA. La propionil-CoA se convierte en el intermediario del ciclo de Krebs, succinil-CoA. Esta conversión se lleva a cabo por la enzima dependiente de ATP, propionil-CoA carboxilasa, la metilmalonil-CoA epimerasa y finalmente por la enzima que requiere vitamina B12, la metilmalonil-CoA mutasa. La utilización del propionato en la gluconeogénesis solamente tiene una significancia cuantitativa en los rumiantes. Conversión de propionil-CoA a succinil-Co A Papel de la Gluconeogénesis Renal Aunque el hígado tiene la función fundamental de mantener la glucosa en la sangre la homeostasis y por lo tanto, es el sitio principal de la gluconeogénesis, el riñón desempeña un papel importante. Durante los períodos de hipoglucemia grave que se produzcan en condiciones de insuficiencia hepática, el riñón puede proporcionar glucosa a la sangre a través de gluconeogénesis renal. En la corteza renal, la glutamina es la sustancia preferida para la gluconeogénesis. La glutamina es producida en grandes cantidades en el músculo esquelético durante los periodos de ayuno como un medio para la exportación de nitrógeno residuos resultantes de la catabolismo de los aminoácidos. A través de las acciones de las transaminasas, un topo de los residuos de amoníaco se transfiere a α-cetoglutarato a través de la glutamato deshidrogenasa reacción catalizada por el glutamato rendimiento. El glutamato es entonces un sustrato de glutamina sintetasa, que incorpora otro lunar de la generación de residuos de amoniaco glutamina (véase la página del metabolismo de nitrógeno para más detalles). La glutamina es luego transportado a los riñones, donde la reacción inversa producirse la liberación del amoniaco y la producción de α-cetoglutarato que puede entrar en la ciclo TCA y los átomos de carbono desviado a través de la gluconeogénesis oxalacetato. Este proceso tiene dos funciones importantes. El amoniaco (NH3) que se libera espontáneamente se disocia en ion amonio (NH4+) y se excreta en la orina eficacia de amortiguación de los ácidos en la orina. Además, la glucosa que se producida a través de la gluconeogénesis puede proporcionar el cerebro con la energía tan necesario. Regulación de la Gluconeogénesis Obviamente la regulación de la gluconeogénesis estará en contraste directo a la regulación de la glucólisis. En general, los efectores negativos de la glucólisis son efectores positivos de la gluconeogénesis. La regulación de la actividad de la PFK1 y F1,6BPasa en el sitio más significativo para controlar el flujo hacia la oxidación de la glucosa o la síntesis de glucosa. Como se describió en el control de la glucólisis, esta es controlada predominantemente por la fructosa-2,6-bifosfato, F2,6BF que es un efector alostérico negativo poderoso de la actividad de la F1,6BPasa. Regulación de la glucólisis y gluconeogénesis por al fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BF). Los sitios más importantes de la regulación de la glucólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la PFK1 y la F1,6BPasa. PFK2 es la actividad de cinasa y la F-2,6BPasa la actividad de fosfatasa de la enzima bi-funcional regulatoria fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa. La PKA es una cinasa dependiente de cAMP que fosforila la PFK-2/F-2,6-BPasa activando la actividad de la fosfatasa. (+ve) y (-ve) se refieren a actividades positiva y negativa, respectivamente. El nivel de la F2,6BP disminuirá en los hepatocitos en respuesta a la estimulación del glucagón así como también por la estimulación de las catecolaminas. Cada una de estas señales se hace por medio de la activación de la PKA dependiente del cAMP. Uno de los sustratos de la PKA es la PFK-2/F-2,6-BPasa, la enzima bifuncional responsable de la síntesis e hidrólisis de la F2,6BP. Cuando la PFK-2 es fosforilada por la PKA actúa como fosfatasa llevando a la defosforilación de la F2,6BP con el concomitante incremento de la actividad de la F-2,6-BPasa y una disminución en la actividad de la PFK-1. De manera secundaria, la actividad de la F-2,6-BPasa se regula por la relación ATP/ADP. Cuando este radio es alto, la gluconeogénesis puede proceder a su nivel máximo. La glugoneogénesis también se controla en el quot;
bypassquot;
piruvato – PEP. Las señales hepáticas provocadas por el glucagón o la epinefrina llevan a la fosforilación e inactivación de la piruvato cinasa (PK) lo que permitirá un incremento en el flujo a través de la gluconeogénesis. La PK es también inhibida alostéricamente por el ATP y la alanina. La primera indica la presencia de energía y la segunda de sustrato suficiente para la gluconeogénesis. Contrariamente, una reducción de los niveles de energía evidenciada por un incremento en la concentración de ADP llevan a una inhibición tanto de la PK como de la PEPCK. La activación alostérica de la PK ocurre por medio de la acetil-CoA. Cada una de estas regulaciones ocurre en un periodo corto de tiempo, mientras que la regulación a largo plazo puede afectar a la PEPCK. La cantidad de esta enzima se incrementa en respuesta a la estimulación prolongada del glucagón. Esta situación ocurriría en un individuo en ayuno prolongado o en alguna persona con una dieta inadecuada. Considerando que las acciones glucagón resulta en mayores niveles de cAMP y posteriores la activación de la gluconeogénesis, acción de la insulina ejerce el efecto contrario. El mecanismos por el cual la insulina se apaga la gluconeogénesis son complejos. Reducción del nivel de cAMP se ejerce a través de la activación mediada por la insulina de la fosfodiesterasa que hidroliza el cAMP a AMP. En el plano de la regulación de los genes implicados en la gluconeogénesis, cAMP conduce a la señalización fosforilación del factor de transcripción CREB en Ser133. Cuando fosfo-CREB se une al elemento de respuesta a cAMP (CRE) de un gen diana da lugar a la contratación de la CBP y p300 coactivadores (que están estrechamente relacionadas). Este complejo activa genes expresión a través de su actividad intrínseca acetiltransferasa de histonas y por el reclutamiento de moléculas coactivador otros. El coactivador CBP es un objetivo de la fosforilación dependiente de la insulina en Ser436. Estos residuos, que se encuentra junto al dominio de unión CREB (CREB-BD), es fosforilada por una fosfoinositol-3-cinasa (PI3K)-dependiente de insulina vía de señalización, y no se conserva en el cofactor relacionados p300. El coactivador PGC-1α proteínas (peroxisoma activado por proliferador receptor-γ coactivador-1α) funciona como un regulador central de la gluconeogénesis uniéndose a varios factores, incluido el receptor de glucocorticoides, 4α hepática factor nuclear (HNF4α) y un factor de transcripción forkhead (FOXO1) antes del proceso de varios genes que codifican enzimas gluconeogénica. Uno de los mecanismos por los cuales las señales de insulina antagoniza la gluconeogénesis es a través de la fosforilación de la FOXO1 y su exclusión posterior del núcleo. La expresión de PGC-1α, sin embargo, también está regulado por el AMPc a través de un presente CRE bien definido en la región del promotor Digestión de los Carbohidratos de la Dieta Los carbohidratos de la dieta de los que los humanos tomamos energía entran en el organismo en una forma compleja, en forma de monosacáridos, disacáridos, polímetros de almidón (amilasa y amilopectina) y glicógeno. El polímero celulosa (también formado por glucosas) también es consumido pero no digerido. El primer paso en el metabolismo de los carbohidratos que se pueden digerir es la conversión de grandes polímetros a estructuras más simples, formas solubles que puedan ser transportados a través del epitelio intestinal para ser distribuidos a los tejidos. La digestión de los polímetros de carbohidratos se inicia en la boca. La saliva tiene un pH un poco acídico 6.8 y contiene a la amilasa lingual que inicia la degradación de los carbohidratos. La acción de la amilasa lingual está limitada a la boca y esófago; es virtualmente inactivada por el pH más fuerte del estomago. Una vez que la comida ha llegado al estomago, la hidrólisis ácida contribuye a la degradación: proteasas y lipasas gástricas ayudan a la digestión de la comida. La mezcla de las secreciones gástricas, saliva, y comida se llama colectivamente quimo, y se mueve hacia el intestino delgado. La enzima más importante para degradar los polímetros de carbohidratos en el intestino delgado es la α-amilasa. Esta enzima es secretada por el páncreas y tiene la misma actividad que la amilasa de la saliva, produciendo disacáridos y trisacáridos. Estos últimos son convertidos a monosacáridos por sacaridasas intestinales, incluyendo maltasas, que hidrolizan di- y tri-sacáridos, y las enzimas más especificas las disacaridasas, sucrasa, lactasa, y trealasa. El resultado neto es la conversión casi completa de los carbohidratos digeribles a sus componentes monosacáridos. La glucosa resultante y otros carbohidratos simples son transportados a través del epitelio intestinal a la vena portal hepática y luego a las células hepáticas y a otros tejidos. Allí, estos azucares simples son convertidos a ácidos grasos, aminoácidos, y glicógeno, o sino oxidados por varias vías metabólicas celulares. La oxidación de la glucosa se conoce como glicólisis. La glucosa es oxidada a lactato o piruvato. Bajo condiciones aeróbicas, el producto dominante en la mayoría de tejidos es el piruvato y la vía metabólica se conoce como glicólisis aeróbica. Cuando el oxígeno esta disminuido, como por ejemplo durante el ejercicio prolongado y vigoroso, el producto glucolítico dominante en muchos tejidos es el lactato y el proceso se conoce con el nombre de glicólisis anaerobia. La Energía que se Deriva de la Oxidación de la Glucosa La glicólisis aerobia de glucosa a piruvato, requiere dos equivalentes de ATP para activar el proceso, con la subsiguiente generación de cuatro equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH. Así, la conversión de un mol de glucosa a dos moles de piruvato se acompaña de la producción neta de dos moles de ATP y NADH. Glucosa + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi ——> 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ El NADH generado durante la glicólisis se utiliza para combustible a través de la síntesis de ATP mitocondrial oxidativo fosforilación, la producción de dos o tres equivalentes en función de la ATP a si la lanzadera glicerol fosfato o la lanzadera malato-aspartato se utiliza para el transporte de los electrones de NADH en el citoplasma mitocondria. El malato-aspartato lanzadera es el principal mecanismo para el movimiento de reducción de los equivalentes (en forma de NADH) del citoplasma a la mitocondria. El glicolíticas vía es una fuente primaria de NADH. En el mitochodria de los electrones NADH puede ser acoplada a la producción de ATP durante el proceso de fosforilación oxidativa. Los electrones son quot;
llevadasquot;
a la mitocondria en forma de malato. Citoplasmáticas malato deshidrogenasa (MDH) reduce oxalacetato (OAA), mientras que a malato oxidantes NADH a NAD+. Malate entonces cuando entra en la mitocondria la reacción inversa es llevada a cabo por mitocondrial MDH. Movimiento de OAA mitocondrial al citoplasma de mantener este ciclo se le requiere transaminated a aspartato (Asp, D), con el grupo amino está donado por el glutamato (Glu, E). El Asp luego sale de la mitocondria y entra en el citoplasma. El glutamato genera deamination de α-cetoglutarato (α-KG) que sale de la mitocondria para el citoplasma. Todos los participantes en el ciclo están presentes en el compartimento celular adecuado para el servicio a función dependiente de la concentración debido a la circulación. Cuando el nivel de energía de la célula se eleva la tasa de la oxidación mitocondrial de NADH a NAD+ disminuye y por lo tanto, frena la rueda. G3PDH es gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa. El glicerol fosfato lanzadera es un mecanismo de secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citosólico a los transportistas de la fosforilación oxidativa itinerario. El principal NADH citoplásmica de electrones es la lanzadera malato-aspartato lanzadera. Dos son enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versión de la citosólico enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (glicerol-3-PDH) que tiene como un sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La red resultado es que hay una conversión continua de la glicolíticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de los electrones de la reducción de NADH citosólico a la mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondrial de las FADH2 pienso en el fosforilación oxidativa vía en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona oxidorreductasa [compleja I]) sólo 2 moles de ATP se generarán a partir de la glicólisis. G3PDH es gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa. Por tanto la producción neta de la oxidación de un mol de glucosa a dos moles de piruvato puede ser seis u ocho moles de ATP. La oxidación completa de dos moles de piruvato, a través del ciclo tricarboxílico, rinde 30 moles adicionales de ATP; la producción total de la oxidación de una mol de glucosa a CO2 y H2O por tanto es de 36 o 38 moles de ATP. Las Reacciones Individuales de la Glicólisis La vía de la glicólisis puede verse como que esta formada de dos fases separadas. La primera es la fase de activación que requiere energía en la forma de ATP, y la segunda es considerada la fase de producción. En la primera fase, se utilizan dos equivalentes de ATP para convertir la glucosa en fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). En la segunda fase la F1,6BP se degrada a piruvato, con la producción de 4 equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH. Vía de la glicólisis de glucosa a piruvato. Los substratos y productos están en azul, las enzimas en verde. Los dos intermediarios de alta energía cuya oxidación se acopla a la síntesis de ATP se indican en rojo (1,3-bifosfoglicerato y fosfoenolpiruvato). Coloque el cursor sobre los nombres de los intermediarios para ver las estructuras químicas. La reacción de la Hexocinasa La fosforilación de la glucosa dependiente de ATP para formar glucosa 6-fosfato (G6P) es la primera reacción de la glicólisis, y es catalizada por isoenzimas que son específicas de los tejidos que se conocen con el nombre de hexocinasas. La fosforilación logra dos objetivos: Primero, la reacción de la hexocinasa convierte la glucosa no iónica en un anión que es atrapado en la célula, ya que las células carecen de sistemas de transporte para azucares fosforilados. Segundo, la glucosa inerte se activa a una forma capaz de ser metabolizada. Se conocen cuatro isozimas de mamíferos para la hexocinasa que se conocen como (Tipos I-IV), la isozima tipo IV se conoce como glucocinasa. La glucocinasa es la forma de la enzima que se encuentra en los hepatocitos y en las células beta del páncreas. El alto Km de la glucocinasa para la glucosa indica que esta enzima se satura solamente a muy altas concentraciones de substrato. Comparación de las actividades de la hexocinasa y glucocinasa. El Km para la hexocinasa es significativamente más baja (0.1 mM) que para la glucocinasa (10 mM). Esta diferencia asegura que los tejidos no hepáticos (que contienen hexocinasa) atrapen la glucosa en forma rápida y eficiente con sus células al convertirla en glucosa-6-fosfato. Una función importante del hígado es entregar glucosa a la sangre y esto es posible al tener una enzima hepática que fosforila la glucosa (glucocinasa) cuyo Km es lo suficientemente más alto que la concentración normal de glucosa circulante (5 mM). Esta característica de la glucocinasa hepática permite al hígado amortiguar quot;
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la glucosa sanguínea. Después de las comidas, cuando los niveles postprandiales de la glucosa son altos, la glucocinasa hepática está significativamente activa, lo que hace que el hígado preferentemente atrape y almacene la glucosa circulante. Cuando la glucosa sanguínea cae a niveles muy bajos, los tejidos como en el hígado y riñones, que contienen glucocinasa pero que no son altamente dependientes de glucosa, no continúan utilizando la glucosa que esta disponible. Al mismo tiempo, tejidos como en el cerebro, que son críticamente dependientes de glucosa, continúan extrayendo la glucosa sanguínea utilizando sus hexocinasas con bajo Km, y en consecuencia su viabilidad está protegida. Bajo varias condiciones de deficiencia de glucosa, tales como periodos largos entre las comidas, el hígado se estimula para liberar glucosa a la sangre por medio de la vía de gluconeogénesis. Los niveles de glucosa producidos durante la gluconeogénesis son insuficientes para activar la glucocinasa, permitiendo que la glucosa salga de los hepatocitos a la sangre. La regulación de las actividades de la hexocinasa y de la glucocinasa también es diferente. Las hexocinasas I, II, y III son inhibidas alostéricamente por la acumulación del producto (G6P), mientras que la glucocinasa no lo es. Esto último favorece la acumulación de reservas de glucosa en el hígado durante periodos de exceso de glucosa, mientras se favorece la utilización de glucosa en la periferia cuando se requiera glucosa como energía por otros tejidos. Fosfohexosa isomerasa: La segunda reacción de la glicólisis es una isomerización en la que, la G6P se convierte en fructosa 6-fosfato (F6P). La enzima que cataliza esta reacción es la fosfohexosa isomerasa (también conocida como fosfoglucosa isomerasa). La reacción es reversible a las concentraciones celulares normales de las dos hexosa fosfato y por tanto su actividad está presente tanto en la glicólisis como en la gluconeogénesis. 6-fosfofructo-1-Cinasa (Fosfofructocinasa-1, PFK-1): La siguiente reacción de la glicólisis envuelve la utilización de un segundo ATP para convertir la F6P a fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). Esta reacción es catalizada por la 6-fosfofructo-1-cinasa, mejor conocida como Fosfofructo-cinasa-1 o PFK-1. Esta reacción no es rápidamente reversible debido a su gran energía libre positiva (ΔG0' = +5.4 kcal/mol) en su dirección reversa. De todas maneras las unidades de fructosa fluyen fácilmente en dirección reversa (gluconeogénesis) debido a la presencia en todas las células de la enzima hidrolítica fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BFasa). La presencia de estas dos enzimas en el mismo compartimiento celular provee un ejemplo de un ciclo metabólico fútil, que si no es regulado rápidamente podría vaciar el almacenamiento de energía de la célula. Sin embargo, la actividad de estas dos enzimas es tan altamente regulada que la PFK-1 es considerada como la enzima limitante de la glicólisis y la F-1,6-BFasa es considerada la enzima limitante de la gluconeogénesis. Aldolasa: La aldolasa cataliza la hidrólisis de la F1,6BP en dos productos de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y el gliceraldehido 3-fosfato (G3P). La reacción de la aldolasa es reversible y se utiliza tanto en la glicólisis como en la gluconeogénesis. Triosa Fosfato isomerasa: Los dos productos de la reacción de la aldolasa se equilibran fácilmente en una reacción catalizada por la triosa fosfato isomerasa. Las reacciones subsecuentes de la glicólisis utilizan el G3P como sustrato; la reacción de la aldolasa se dirige en la dirección de la glicólisis por principios de acción de masa. Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa: La segunda fase del catabolismo de la glucosa esta dada por reacciones que producen energía como ATP y NADH. En la primera de estas reacciones, la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH) cataliza la oxidación de G3P a 1,3-bifosfoglicerato (1,3BPG) que es NAD+ dependiente. La reacción de la G3PDH es reversible, y la misma enzima cataliza la reacción reversa durante la gluconeogénesis. Fosfoglicerato cinasa: El fosfato de alta energía 1,3BPG es utilizado para formar ATP y 3-fosfoglicerato (3PG) por acción de la enzima fosfoglicerato cinasa. Note que esta es la única reacción de la glicólisis o gluconeogénesis que involucra ATP y aun así es reversible bajo condiciones normales. Asociada con la reacción de la fosfoglicerato cinasa esta una reacción importante en los eritrocitos, la formación del 2,3-bifosfoglicerato, 2,3BPG (ver la figura que sigue) por acción de la enzima 2,3-bifosfoglicerato mutasa. El 2,3BPG es un regulador importante de la afinidad de la hemoglobina para el oxigeno. Note también que la 2,3-bifosfoglicerato fosfatasa degrada al 2,3BPG a 3-fosfoglicerato, un intermediario normal de la glicólisis. El cortocircuito del 2,3BPG por tanto opera con el gasto de 1 equivalente de ATP por triosa que pasa por el. El proceso no es reversible bajo condiciones fisiológicas. La vía de síntesis para el 2,3bisfoglicerato (2,3BPG) en eritrocitos. La síntesis del 2,3BPG representa una vía de síntesis importante para el consumo de glucosa en los eritrocitos. La síntesis de 2,3BPG en los eritrocitos es critica para controlar la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno. Note que cuando la glucosa se oxida por esta vía el eritrocito pierde su habilidad de ganar 2 moles de ATP que se derivan de la oxidación glucolítica del 1,3-BPG a 3-fosfoglicerato por la reacción de la fosfoglicerato cinasa. Fosfoglicerato mutasa y Enolasa: Las reacciones restantes de la glicólisis están dirigidas a convertir el fosfoacil-ester de 3PG de baja energía a una forma de alta-energía y obtener el fosfato como ATP. El 3PG es primero cambiado a 2PG por la fosfoglicerato mutasa y la conversión del 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP) es catalizada por la enolasa. Piruvato Cinasa: La reacción final de la glicólisis aerobia es catalizada por la enzima altamente regulada piruvato cinasa (PK). En esta reacción fuertemente exergónicas, el fosfato de alta-energía del PEP se conserva como ATP. La perdida del fosfato por el PEP da lugar a la formación de piruvato en una forma enol que es inestable que espontáneamente se tautomeriza a la forma más estable, ceto del piruvato. Esta reacción contribuye a la gran proporción de energía libre por la hidrólisis del PEP. Hay dos genes distintos de codificación actividad PK. Uno se encuentra en el cromosoma 1 y codifica las proteínas del hígado y PK eritrocitaria (identificados como el gen PKLR) y el otro está situado en el cromosoma 15 y codifica el músculo Proteínas PK (identificado como el gen PKM). El gen PKM músculo dirige el síntesis de las dos isoformas de músculo denominado PK PK-M1 y PK-M2. Las deficiencias en la el gen de la PKLR son la causa de la forma más común de heredado no sperocytic anemia. Glicólisis Anaerobia Bajo condiciones aeróbicas, en la mayoría de células, el piruvato es posteriormente metabolizado vía del ciclo del acido tricarboxílico o ciclo de Krebs. Bajo condiciones anaerobias y en los eritrocitos bajo condiciones aeróbicas, el piruvato es convertido a lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), y el lactato es entonces transportado fuera de la célula a la circulación. La conversión de piruvato a lactato, bajo condiciones anaerobias, da a la célula un mecanismo para la oxidación del NADH (generado durante la reacción de la G3PDH) a NAD+ que ocurre durante la reacción catalizada por la LDH. Esta reducción se requiere ya que el NAD+ es un sustrato necesario para la G3PDH, sin la cual la glicólisis se detendría. Normalmente, durante la glicólisis aerobia los electrones del NADH citoplasmático son transferidos a transportadores mitocondriales de la vía de la fosforilación oxidativa generando así una reserva continua de NAD+ citoplasmático. La glicólisis aerobia genera más ATP por mole de glucosa oxidada que la glicólisis anaerobia. La utilidad de la glicólisis anaerobia, para una célula muscular cuando esta necesita grandes cantidades de energía, se logra por el hecho de que la velocidad de la producción de ATP por la glicólisis es aproximadamente 100 veces más rápida que la fosforilación oxidativa. Durante el ejercicio las células musculares no necesitan dar energía para vías de reacción anabólicas. El requerimiento es generar la cantidad máxima de ATP, para la contracción muscular, en el periodo más corto de tiempo. Es por esto que las células musculares obtienen la mayoría del ATP consumido de la glicólisis anaerobia. Regulación de la Glicólisis Las reacciones catalizadas por la hexocinasa, PFK-1, y PK proceden con una disminución relativa de energía libre. Estas reacciones de no-equilibrio de la glicólisis serian candidatas ideales para la regulación del flujo de esta vía. En verdad, estudios in Vitro han demostrado que estas tres enzimas son controladas alostéricamente. La regulación de la hexocinasa, sin embargo, no es el principal punto de control de la glicólisis. Esto se debe a que cantidades grandes de G6P se derivan de la ruptura del glicógeno (el mecanismo predominante de la entrada de los carbohidratos en la vía de la glicólisis en el músculo esquelético) y, por tanto, la reacción de la hexocinasa no es necesaria. La regulación de la PK es importante para la reversión de la glicólisis cuando la concentración de ATP es alta para que se pueda activar la gluconeogénesis. Como tal esta reacción catalizada por la enzima PK no es un punto de control importante en la glicólisis. El punto limitante en la glicólisis es la reacción catalizada por la PFK-1. La PFK-1 es una enzima tetramérica que existe en dos estados de conformación llamados R y T y que están en equilibrio. El ATP es tanto un sustrato como un inhibidor alostérico de la PFK-1. Cada subunidad tiene dos sitios de unión para el ATP, un sitio para el sustrato y un sitio inhibitorio. El sitio del sustrato se une al ATP con la misma afinidad independientemente de su conformación R o T. El sitio inhibitorio se une al ATP solamente cuando la enzima esta en la conformación T. El otro sustrato para le PFK-1 es la F6P y se une preferentemente a la enzima en el estado R. A concentraciones altas de ATP, el sitio inhibitorio se ocupa y cambia el equilibrio en la conformación de la PFK-1 al estado T disminuyendo la habilidad de la PFK-1 para unirse a la F6P. La inhibición de la PFK-1 por el ATP se elimina por las concentraciones de AMP que se une al estado R de la enzima y por tanto estabiliza la conformación de la enzima para que pueda unirse a la F6P. El regulador alostérico más importante tanto de la glicólisis como de la gluconeogénesis es la fructosa 2,6-bifosfato, F2,6BP, que no es un intermediario de la glicólisis o de la gluconeogénesis. Regulación de la glicólisis y de la gluconeogénesis por la fructosa 2,6-bifosfato (F2,6BP). Los sitios más importantes de la regulación de la glicólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la fosfofructocinaca-1 (PFK-1) y la fructosa 1,6-bifosfatasa (F-1,6BPasa). La enzima regulatoria fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bifosfatasa tiene dos actividades enzimáticas la actividad de Cinasa dada por la PFK-2 y la actividad de fosfatasa dada por la F-2,6-BPasa. La PKA (PKA) es una cinasa dependiente del AMP cíclico (cAMP) que fosforila la PFK-2/F-2,6-BPasa activando la actividad de fosfatasa. (+vo) y (-vo) se refieren a actividades positivas y negativas, respectivamente. La síntesis de la F2,6BP es catalizada por la enzima bi-funcional fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bifosfatasa (PFK-2/F-2,6-BPasa). En la forma no-fosforilada la enzima se conoce con el nombre de PFK-2 (PFK-2) y sirve para catalizar la síntesis de la F2,6BP por la fosforilación de la fructosa 6-fosfato. El resultado es que la actividad de la PFK-1 es fuertemente estimulada y la actividad de la F-1,6-BFasa está fuertemente inhibida. Bajo condiciones en donde la PFK-2 está activa, el flujo de la fructosa a través de las reacciones PFK-1/F-1,6BPasa sigue la dirección de la glicólisis, con la producción neta de F1,6BP. Cuando la enzima bi-funcional esta fosforilada no tiene la actividad de cinasa, sino un nuevo sitio activo hidroliza la F2,6BP a F6P y a un fosfato inorgánico. El resultado metabólico de la fosforilación de la enzima bi-funcional es que la estimulación alostérica de la PFK-1 se detiene, la inhibición alostérica de la F-1,6BPasa se elimina, y el flujo neto de la fructosa a través de estas dos enzimas es glucogénico, produciendo F6P y eventualmente glucosa. El intercambio de la enzima bi-funcional es catalizado por la enzima dependiente del cAMP, la proteíncinasa A (PKA), la misma que es regulada por hormonas peptídicas circulantes. Cuando los niveles de glucosa bajan, la producción pancreática de la insulina disminuye, la secreción de glucagón se estimula, y la circulación de glucagón aumenta. Hormonas como el glucagón se unen a receptores en la membrana celular en células del hígado, activando la enzima localizada en la membrana celular, la adenilatociclasa que lleva a un incremento en la conversión del ATP a cAMP (ver diagrama que sigue). El cAMP se une a las subunidades regulatorias de la PKA, produciendo la liberación y activación de sus unidades catalíticas. La PKA fosforila numerosas enzimas, incluyendo la enzima bi-funcional PFK-2/F-2,6BPasa. Bajo estas condiciones el hígado para de consumir glucosa y se vuelve metabolitamente glucogénico, generando glucosa para reestablecer la normo-glicemia. Representación de la vía de activación de la proteincinasa A dependiente de cAMP. En este ejemplo el glucagón se une a su receptor en la superficie de la célula, por tanto activándolo. La activación del receptor esta unida a la activación de la proteína G acoplada al receptor (proteína que se une e hidroliza al GTP) que esta compuesta de 3 subunidades. Luego de su activación, la subunidad alpha se disocia y se une y activa a la enzima adenilatociclasa. La adenilatociclasa entonces convierte al ATP en AMP-cíclico (cAMP). El cAMP así producido se une a las subunidades regulatorias de la PKA dando lugar a la disociación de estas subunidades de las unidades catalíticas de la enzima. Las unidades catalíticas son inactivas hasta que se disocian de las subunidades regulatorias. Una vez liberadas las unidades catalíticas de la PKA fosforilan numerosos sustratos utilizando al ATP como donador de fosfatos. La regulación de la glicólisis también ocurre en el paso catalizado por la piruvato Cinasa (PK). La enzima hepática ha sido la más estudiada in vitro. Esta enzima es inhibida por el ATP y por la acetil-CoA y es activada por la F1,6BP. La inhibición de la PK por el ATP es similar al efecto del ATP sobre la PFK-1. La unión del ATP al sitio inhibitorio reduce su afinidad por el PEP. La enzima hepática también es regulada a nivel de su síntesis. El aumento en el consumo de carbohidratos induce la síntesis de la PK lo que resulta en un aumento del nivel celular de la enzima. Se han descrito un número de isoenzimas de PK. La isoenzima hepática (tipo-H), característica de tejidos gluconeogénicos, se regula por fosforilación a cargo de la PKA, mientras que la isoenzima de tipo-M que se encuentra en el músculo, cerebro, y otros tejidos que requieren glucosa no se afecta por acción de la PKA. Como consecuencia de estas diferencias, los niveles de glucosa sanguínea y las hormonas asociadas pueden regular el balance de la gluconeogénesis y glicólisis hepáticas mientras el metabolismo del músculo se mantiene sin cambio. En los eritrocitos, la isoenzima fetal PK tiene mayor actividad que la isoenzima del adulto; como resultado, los eritrocitos fetales tienen comparativamente concentraciones bajas de intermediarios de la glicólisis. Debido a las bajas concentraciones basales del 1,3BPG fetal, la vía del 2,3BPG (ver diagrama anterior) esta disminuida en las células fetales y muy poco 2,3BPG se forma. Debido a que el 2,3BPG es un efector negativo de la afinidad de la hemoglobina para el oxigeno, los eritrocitos fetales tienen una afinidad más alta para el oxigeno que los eritrocitos maternos. Por tanto, se favorece la transferencia del oxigeno de la hemoglobina de la madre a la hemoglobina fetal, asegurando la disponibilidad de oxigeno fetal. En el recién nacido, una isoenzima eritrocitaria del tipo-M con una actividad de PK baja desplaza al isótopo fetal, lo que resulta en una acumulación de intermediarios glucolíticos. El incremento de los niveles de 1,3BPG activa la vía del 2,3BPG, produciendo 2,3BPG que se necesita para regular la afinidad del oxigeno a la hemoglobina. Se conocen enfermedades genéticas de la PK en eritrocitos de adultos en los que la cinasa prácticamente esta inactiva. Los eritrocitos de los individuos afectados tienen una capacidad muy reducida para hacer ATP y por tanto no tienen suficiente ATP para realizar actividades tales como bombeo de iones para el mantenimiento del balance osmótico. Estos eritrocitos tienen una vida-media corta, se destruyen fácilmente, y son responsables de algunos casos de anemia hemolítica hereditaria. La isoenzima PK del hígado se regula por fosforilación, efectores alostéricos, y modulación de su expresión genética. Los efectores alostéricos más importantes son F1,6BP, que estimula la actividad de la PK al disminuir su Km para el PEP, y por el efector negativo, el ATP. La expresión del gen hepático de la PK es fuertemente influenciado por la cantidad de carbohidratos en la dieta, las dietas ricas en carbohidratos inducen hasta 10 veces la enzima, incrementando sus concentraciones comparadas con dietas bajas en carbohidratos. La PK hepática es fosforilada e inhibida por la PKA, y por tanto esta bajo control hormonal parecido al que se describió anteriormente para la PFK-2. La PK del músculo (tipo-M) no es regulada por los mismos mecanismos de la enzima del hígado. Las condiciones extracelulares que llevan a la fosforilación e inhibición de la PK en el hígado, como las bajas concentraciones de glucosa y altos niveles de glucagón circulante, no inhiben la enzima muscular. El resultado de esta regulación diferenciada es que hormonas como el glucagón y la epinefrina favorecen la gluconeogénesis hepática al inhibir la glicólisis en el hígado, mientras que al mismo tiempo, la glicólisis muscular puede proceder de acuerdo a las necesidades requeridas por las condiciones intracelulares. Destinos Metabólicos del Piruvato El piruvato es la molécula a partir de la cual la glicólisis se ramifica. El destino final de la glicólisis depende del estado de oxidación de la célula. En la reacción catalizada por la G3PDH una molécula de NAD+ se reduce a NADH. Con el propósito de mantener el estado re-dox de la célula, este NADH debe re-oxidarse a NAD+. Durante la glicólisis aerobia esto sucede en la cadena de transporte de electrones en la mitocondria generando ATP. Así, durante la glicólisis aerobia el ATP se genera de la oxidación de la glucosa directamente en las reacciones de la PGK y PK así como también indirectamente por la re-oxidación del NADH en la vía de la fosforilación oxidativa. Moléculas adicionales de NADH se generan durante la oxidación aeróbica completa del piruvato en el ciclo de Krebs. El piruvato entra en este ciclo en la forma de acetil.CoA que es el producto de la reacción de la piruvato deshidrogenasa. El destino del piruvato durante la glicólisis anaerobia es su reducción a lactato. Metabolismo del Lactato Durante la glicólisis anaerobia, ese periodo de tiempo en que la glicólisis fluye a gran velocidad (o en organismos anaerobios), la oxidación del NADH sucede a través de la reducción de un sustrato orgánico. Los eritrocitos y el músculo esquelético (bajo condiciones de ejercicio) obtienen todas sus necesidades de ATP a través de la glicólisis anaerobia. La gran cantidad de NADH producido se oxida por la reducción de piruvato a lactato. Esta reacción se hace por acción de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato producido durante la glicólisis anaerobia se difunde desde los tejidos y se transporta a tejidos altamente aerobios como el corazón y el hígado. Entonces el lactato es oxidado a piruvato en estas células por la LDH y el piruvato es posteriormente oxidado en el ciclo de Krebs. Si el nivel de energía es estas células es alto, los carbonos del piruvato serán dirigidos de regreso a glucosa por la vía metabólica de la gluconeogénesis. Las células de los mamíferos contienen dos tipos diferentes de subunidades de la LDH, llamadas M y H. Las combinaciones de estas subunidades diferentes dan lugar a la formación de isoenzimas de LDH con características diferentes. La subunidad tipo H predomina en tejidos aerobios como el músculo cardiaco (como el tetrámero H4) mientras que la subunidad M predomina en tejidos anaerobios como el músculo esquelético (como el tetrámero M4). La LDH H4 tiene un Km bajo para el piruvato y también es inhibida por concentraciones altas de piruvato. La LDH M4 tiene un Km alto para el piruvato y no es inhibida por el piruvato. Esto sugiere que la LDH del tipo H se utiliza para oxidar al lactato a piruvato y la del tipo M de piruvato a lactato. Metabolismo del Etanol Las células animales (principalmente los hepatocitos) contienen la enzima citoplasmática alcohol deshidrogenasa (ADH) que oxida el etanol a acetaldehído. El acetaldehído luego ingresa a la mitocondria en donde se oxida a acetato por acción de la acetaldehído deshidrogenasa (AcDH). El acetaldehído se une a proteínas, ácidos nucleicos, y otros compuestos, el resultado de lo cual es sus efectos tóxicos secundarios (el chuchaqui) que se asocia con el consumo de alcohol. Las reacciones catalizadas por la ADH y la AcDH también llevan a la reducción de NAD+ a NADH. Los efectos metabólicos de la intoxicación por el alcohol se deben a la acción de las enzimas ADH y AcDH y el desbalance que resulta entre el NADH/NAD+. El NADH que se produce en el citoplasma por la ADH debe reducirse a NAD+ por el transportador malato-aspartato o el transportador glicerol-fosfato (véase más arriba de las vías). Así, la habilidad de un individuo para metabolizar el etanol depende de la capacidad de los hepatocitos para sostener cualquiera de estos sistemas de transporte, que a la vez son afectados por el ciclo de Krebs en la mitocondria cuya velocidad de acción depende del NADH producido por la reacción de la AcDH. La reducción a NAD+ dificulta el flujo de la glucosa en la glicólisis en la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, limitando de esta forma la producción de energía. Además, existe un incremento en la producción de lactato hepático debido al efecto del incremento de NADH en la dirección de la reacción del lactato deshidrogenasa (LDH). Esta reversión de la reacción de la LDH en los hepatocitos disminuye el piruvato para la gluconeogénesis dando lugar a una disminución en la capacidad del hígado para producir glucosa. Además de los efectos negativos del radio alterado de NADH/NAD+ sobre la gluconeogénesis, la oxidación de los ácidos grasos también se encuentra reducida debido a que este proceso requiere NAD+ como cofactor. De hecho lo opuesto sucede, se incrementa la producción de ácidos grasos y hay un incremento en la producción de triglicéridos en el hígado. En la mitocondria, la producción de acetato a partir de acetaldehído da lugar a niveles altos de acetil-CoA. Debido a que la generación incrementada de NADH también disminuye la actividad del ciclo de Krebs, la acetil-CoA es dirigida para la síntesis de ácidos grasos. La disminución del NAD+ en el citoplasma lleva a una disminución en la actividad de la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (en la dirección del glicerol-3-fosfato a DHAP) lo que resulta en niveles altos de glicerol 3-fosfato que es el esqueleto para la síntesis de triglicéridos. Estos dos eventos llevan al depósito de ácidos grasos en el hígado dando lugar al síndrome de hígado graso. Regulación de los Niveles de Glucosa en la Sangre Si no existiera ninguna otra razón, es debido a la demanda de glucosa por parte del cerebro para su oxidación que el cuerpo humano exquisitamente regula el nivel de glucosa en la sangre. Este nivel se mantiene en el rango de 5mM. Casi todos los carbohidratos que se consumen en la dieta son convertidos a glucosa luego de su transporte al hígado. El catabolismo de las proteínas de las células o de la dieta genera átomos de carbono que pueden ser utilizados para la síntesis de glucosa por la gluconeogénesis. Además, otros tejidos a parte del hígado que oxidan la glucosa en forma incompleta (predominantemente el músculo esquelético y los eritrocitos) generan lactato que puede ser convertido a glucosa en la gluconeogénesis. El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa sanguínea es de primordial importancia para la sobrevida del organismo humano. El órgano predominante que responde a señales que indican niveles de glucosa bajos o altos es el hígado. Ciertamente, una de las funciones más importantes del hígado es producir glucosa para circulación. Los niveles bajos o altos de glucosa inducen respuestas hormonales para que se inicien vías diseñadas para re-establecer la homeostasis de la glucosa. Los niveles bajos de glucosa estimulan la liberación de glucagón de las células alpha del páncreas. Concentraciones altas de glucosa estimulan la liberación de insulina de las células beta del páncreas. Señales adicionales como ACTH y hormona de crecimiento de la hipófisis anterior actúan para incrementar la glucosa sanguínea inhibiendo su transporte por parte de tejidos extra-hepáticos. Los glucocorticoides también actúan para incrementar los niveles de glucosa sanguínea inhibiendo su transporte a las células. El cortisol, el principal glucocorticoide secretado en la corteza adrenal, se libera en respuesta al incremento de ACTH circulante. La hormona de la medula adrenal, epinefrina, estimula la producción de glucosa mediante la activación de la glucogenolisis en respuesta a estímulos de estrés. La unión del glucagón a su receptor en la superficie de la célula hepática da lugar a un incremento en la producción de cAMP y aumentando al glucogenolisis por medio de la activación de la glicógeno fosforilasa por la cascada de la PKA. Esta es la misma respuesta que tienen los hepatocitos a la liberación de epinefrina. Los niveles altos resultantes de G6P en los hepatocitos son hidrolizados para producir glucosa libre por la glucosa-6-fosfatasa, que entonces se difunde a la sangre. La glucosa entra a células extra-hepáticas en donde es re-fosforilada por la hexocinasa. Debido a que las células musculares y cerebrales no tienen glucosa-6-fosfatasa, el producto de la hexocinasa la glucosa-6-fosfato es retenida y oxidada por estas células. En oposición a las respuestas celulares al glucagón (y epinefrina en los hepatocitos), la insulina estimula el transporte de glucosa desde la sangre e inhibe la glucogenolisis en tejidos extra hepáticos y contrariamente estimula la síntesis de glicógeno. Tan pronto como la glucosa entra en los hepatocitos se une e inhibe la actividad de la glicógeno fosforilasa. La unión de la glucosa libre estimula la de-fosforilación de la fosforilasa y por tanto la inactiva. ¿Por que la glucosa que entra en los hepatocitos no es inmediatamente fosforilada y oxidada? Las células hepáticas contienen una isoforma de la hexocinasa llamada glucocinasa. La glucocinasa tiene una afinidad mucho más baja para la glucosa que la hexocinasa. Por tanto, no esta completamente activa en los rangos fisiológicos de la glucosa sanguínea. Además, la glucocinasa no es inhibida por su producto la G6P, mientras que la hexocinasa si lo es. Los hepatocitos, a diferencia de la mayoría de células, son permeables a la glucosa y son por tanto insensibles a la acción de la insulina en el transporte de glucosa. Cuando los niveles de glucosa son bajos, el hígado no compite con otros tejidos por la glucosa debido a que la toma de glucosa extra hepática es estimulada en respuesta a la insulina. Contrariamente, cuando las concentraciones de glucosa son altas las necesidades extra hepáticas son satisfechas y el hígado toma glucosa para su conversión en glicógeno para ser utilizada en el futuro. Bajo condiciones de altas concentraciones de glucosa, los niveles de glucosa en el hígado serán altos y la actividad de la glucocinasa también estará alta. La G6P producida por la glucocinasa es rápidamente convertida a G1P por la fosfoglucomutasa, para luego ser incorporada en el glicógeno. Papel del Riñón en el Control de Glucosa en la Sangre Aunque el hígado es el sitio principal de la homeostasis de la glucosa, el riñón juega un papel vital en el proceso general de regular el nivel de la sangre glucosa. El riñón lleva a cabo principalmente mediante la gluconeogénesis el carbono esqueleto de glutamina y al hacerlo permite la eliminación de residuos nitrógeno y mantener el equilibrio del pH del plasma. Para el papel de los riñones en gluconeogénesis por favor visite la sección de la gluconeogénesis. Además de llevar a cabo la gluconeogénesis, el riñón regula la glucosa en la sangre los niveles a través de su capacidad de excretar la glucosa a través de filtración glomerular, así como para reabsorber la glucosa filtrada en el túbulo contorneado proximal. El promedio adulto riñones filtro alrededor 180gm de glucosa por día. De esta cantidad menos del 1% se excreta en la orina debido a la reabsorción eficiente. Esta proceso de reabsorción es fundamental para mantener la homeostasis de la glucosa en sangre y para retener calorías importante para la producción de energía. El transporte de glucosa a partir de los túbulos en las células epiteliales tubulares se llevadas a cabo por proteínas de transporte especializadas denominan de sodio-glucosa co-transportadores (SGLTs). El SGLTs representan una familia de transportadores que se participan en el transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas, y los iones y otras osmolitos través de las membranas del borde en cepillo de las células del túbulo renal y las células epiteliales intestinales. Hay dos SGLTs en el riñón que participan en glucosa en la reabsorción. SGLT1 se encuentra principalmente en el segmento distal del S2/S3 el túbulo proximal y SGLT2 se expresa exclusivamente en el segmento S1 (véase la siguiente figura). La ubicación de SGLT2 en el túbulo proximal significa que es el principal responsable de la reabsorción de la glucosa. SGLT2 es una de alta capacidad transportador de baja afinidad que, debido a su ubicación expresión es responsable de aproximadamente el 90% de la actividad reabsorción de la glucosa de los riñones. Representación esquemática de la recaptación de glucosa en el segmento S1 del túbulo proximal del riñón por la Na+-glucosa co-transportador SGLT2. A raíz de la recaptación de la glucosa es transportado de vuelta a la sangre a través de la acción de los transportadores GLUT2. El Na+ que es reabsorbe con la glucosa se transporta a la sangre a través de un (Na+-K+)-ATPasa. Como era de esperar por el nombre de los transportadores de glucosa renal, SGLT1 y SGLT2 catalizar el transporte activo de glucosa en una concentración contra la gradiente a través de la lumenal (apical) de la membrana de la célula tubular y la pareja esta transporte a la captación de sodio. El consumo de sodio hacia el interior se mantiene por el ATP impulsada por transporte activo del sodio a través de la basolateral (anti-lumenal) membrana en la sangre (junto a la absorción interna de potasio). La glucosa reabsorbida difunde pasivamente fuera de la célula tubular hacia la sangre a través de la basolateral GLUT2 asociadas a la membrana. Bajo condiciones normales de saturación de la capacidad de SGLT2 (y SGLT1) para reabsorber la glucosa es no saturada. El riñón puede filtrar y reabsorber aproximadamente 375mg de glucosa por minuto. La concentración plasmática de la glucosa necesaria para superar esta capacidad es muy superior a la considerada normal y sólo se observa situaciones de disfunción renal o enfermedad o que es más importante en la diabetes tipo 2. Debido a la importancia de SGLT2 en la reabsorción renal de este transportador de glucosa se ha convertido en el objetivo para la intervención terapéutica de la hiperglucemia asociada con la diabetes tipo 2. Mediante la inhibición específica SGLT2 habrá aumento de la excreción de glucosa en la orina y por lo tanto una disminución de los niveles de glucosa en plasma. Varios inhibidores SGLT2 específicos se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase con unos cuantos alcanzar el estado III. Para obtener información sobre la inhibidores SGLT2 visite el Diabetes. Transportadores de Glucosa Una de las respuestas más importantes de los tejidos extra hepáticos a la insulina es el reclutamiento, a la superficie celular, de los complejos de transporte de glucosa. Los transportadores de glucosa comprenden una familia de 5 miembros, GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4, y GLUT5. Los transportadores de glucosa facilitan el transporte de esta a través de la membrana celular sin la necesidad de energía. Estos transportadores pertenecen a una familia de proteínas llamadas transportadoras de solutos. Específicamente, los nombres oficiales de los genes para los GLUTs son familia de transportadores de solutos 2 (transportador de glucosa facilitada). Así, el símbolo del gen de GLUT1 es SLC2A1, GLUT2 es SLC2A2, GLUT3 es SLC2A3, GLUT4 es SLC2A4, y GLUT5 es SLC2A5. Los transportadores de glucosa se pueden dividir en tres categorías, basadas en primaria amino ácido comparaciones secuencia. Clase I transportistas incluyen GLUT1, GLUT2, GLUT3 (y la duplicación de genes de GLUT3 identificado como GLUT14), y GLUT4. Clase II transportistas incluyen GLUT5, GLUT7, GLUT9 ya GLUT11. Clase III transportistas incluyen GLUT6, GLUT8, GLUT10, GLUT12 y HMIT [protones (H+) cotransportador mioinositol: SLC2A13]. HMIT también se conoce como GLUT13. GLUT1 es ubicua distribuidos en diversos tejidos con más altos niveles de expresión visto en eritrocitos. De hecho en los eritrocitos GLUT1 representa casi el 5% del total proteínas. Aunque ampliamente expresada GLUT1, no se expresa en los hepatocitos. GLUT2 se encuentra principalmente en el intestino, β-células pancreáticas, renales y el hígado. El Km de GLUT2 para la glucosa (17 mm) es la más alta de todo el azúcar los transportistas. El alto Km garantiza el equilibrio rápido de la glucosa entre las citosol y el espacio extracelular garantizar que el hígado y el páncreas no metabolizar la glucosa hasta que sus niveles suben lo suficiente en la sangre. GLUT2 moléculas capaces de transportar la glucosa y la fructosa. Cuando la concentración de aumenta la glucosa en sangre en respuesta a la ingesta de alimentos, pancreático moléculas GLUT2 mediar un aumento en la captación de glucosa que conduce a la insulina aumentó secreción. Por esta razón, GLUT2 se piensa que es un quot;
sensor de glucosaquot;
. GLUT3 se encuentra principalmente en las neuronas, pero también se encuentran en el intestino. La glucosa se une con gran afinidad GLUT3 (tiene el más bajo Km de la GLUTs), que permite que las neuronas tienen una mayor el acceso a la glucosa, especialmente en condiciones de baja glucosa en sangre. Tejidos sensibles a la insulina, como el músculo esquelético y tejido adiposo, contienen GLUT4 cuya movilización a la superficie celular es estimulada por la acción de la insulina. GLUT5, y el transportista estrechamente relacionados GLUT7 están involucrados en el transporte de fructosa. GLUT5 se expresa en el intestino, riñones, testículos, músculo esquelético, tejido adiposo y el cerebro. Aunque GLUT2, -5, -7, 8, -9, -11, y -12 todas pueden transportar fructosa, GLUT5 es el transportista sólo que exclusivamente transporta fructosa. GLUT9 (SLC2A9) no transporta azúcar, pero es un transportador de ácido úrico abundante en el riñón y el hígado. Estudios recientes demuestran que el receptor de la superficie celular del virus de leucemia de las células T humano (HTLV) es el transportador GLUT1.

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