1. FDRの使い方

2. 話す人
尾崎 遼
おざき はるか
情報生命科学専攻 博士1年
@yuifu

3. 今日の内容
統計的仮説検定について
多重検定問題について
多重検定問題への対策
Bonferroni補正
Benjamini-Hochberg法

4. 統計的仮説検定について
統計学が（たぶん）最も使われる場面
帰無仮説を仮定して、統計量がある値以上の
量が出てくる確率（p値）を計算
検定にかけられる統計量が予め決めたいき値
未満なら帰無仮説を棄却

5. 統計的仮説検定について
帰無仮説を採択 帰無仮説を棄却
True negative False postive
帰無分布から
(TN) (FP)
帰無分布からで False negative True positive
ない (FN) (TP)

6. 統計的仮説検定について
有意水準
陰性データ 陽性データ
TP
NP

7. 多重検定問題について
背景：大量データ
マイクロアレイ，RNA-seq,GWAS, etc.
たとえば P<0.05，N=10000だとする
と，実際に全部がnullだとしても，500個
はsignificantになる

8. 多重検定問題への対策
Bonferroni補正
Benjamini-Hochberg法
他にも色々あるけど，この２つが有名
Storey法
現状かなりよさげ

9. Bonferroni補正
Family-wise error rate をコントロール
FWER = 1-(1-α)m ≒mα
帰無仮説に従うものの検定をm回行ったとき，少なくと
も1回帰無仮説が棄却される確率
上の式のαをα/m に置き換えると，FWERがαになる
例えば，遺伝子発現の差の検定をしたいとき，
α=0.01の検定で遺伝子が10000個あったら，
α=1×10-6とする

10. Bonferroni補正の問題点
実際のサンプル中にsignificantなものがほ
とんどないときには有効だが，厳しすぎる
非現実的な有意水準を要求する

11. Bonferroni補正の問題点
controlとの発現の差があ
るかどうかの検定
T0:真の非発現変動遺伝
子
T1:真の発現変動遺伝子

12. Bonferroni補正の問題点
controlとの発現の差があ
るかどうかの検定
T0:真の非発現変動遺伝
子
T1:真の発現変動遺伝子

13. False discovery rate
Family-wise error rateのコントロールは厳しすぎるし，現実
的でない
FP/(TN+FP) をコントロールしようとしていた
後でバリデーション実験するから多少FPが入ってもいいから多
くの候補を，という要請
→False discovery rateをコントロールしよう
positiveだとされたもののうち、false positiveであるもの
の割合
False discovery rate = FP/(TP+FP)

14. Benjamini-Hochberg法
p-valueを昇順に並べる（p1<p2<p3,...）
pi<= α×i/mを満たす時、p1,...,pi を有意とする
このとき，FDRはα以下に抑えられる
FP =< m×α×i/m = α×i
FP+TP=i
FDR=FP/(FP+TP)=FP/i<=α×i/i=α

15. Benjamini-Hochberg法の問題
p-valueが一様分布することを仮定している
π0=1を仮定（次項）
厳しい（FDRを大きく見積もる）
非単調増加
上位m個についてのFDRが，上位m+1個

16. π 0を考える
π0:N個のp-valueのうち，帰無仮説が真で
あるものの割合
帰無仮説からのp-valueの分布は一様分布
実際のp-valueは一様分布しない
すなわち，π0=1でない

17. π 0を考えた手法
実際のp-valueの分布は，帰無仮説由来の分
布（T0）と対立仮説由来の分布（T1）の混
合分布だと考えられる
T0は一様分布，T1はゼロに偏った分布をす
ると考えられる
ゆえにゼロからある程度はなれたところでの

18. π 0を考えた手法
p-valueを昇順に並べる（p1<p2<p3,...）
π0(λ)を計算
π0(λ)=(λより大なpiの数)/m(1-λ)
λとπ0(λ)をプロットしたグラフにnatural
cubic spline をフィッティングする
Storey and Tibshirani. “Statistical significance for genomewide studies”PNAS. (2003)

19. q-valueを計算する
q-valueを定義
任意の値以上の統計量に対応づけられた最小の
FDR
ある値に割り当てられたq-valueは，その値を
significanceのいちきにしたときのFDRを表す
先ほどの例だと，q-value=<0.05のところをとる
と，FDRが5%となる

20. q-valueの計算
q(pm)= (π0*m*Pm)/m = π0*pm
i=m-1,m-2,...,1について
←ここで単調減少を保証
q(pi)=min((π0*m*Pm)/i, q(pi+1))
Storey and Tibshirani. “Statistical significance for genomewide studies”PNAS. (2003)

21. p-valueとq-value
p-value
p<0.05ということは False positive
rateが0.05未満になるということ
False positive rate = FP/(TN+FP)
q-value
q<0.05ということは False discovery
rateが0.05未満になるということ

22. パッケージ
{qvalue} (Bioconductor)
http://www.bioconductor.org/packages/devel/
bioc/html/qvalue.html
John Storey本人が作った

23. {qvalue} p-valueの分布
library(qvalue)
data(hedenfalk) #乳がん（BRCA1,
BRCA2）の3,170個の遺伝子の発現量の差
をt-testしたp-valueのリスト
hist(hedenfalk) q-valueの分布
qobj <- qvalue(hedenfalk) #q-
valueを計算
hist(qobj$qvalues) # $qvalueでq-
valueの値を呼び出せる

24. {qvalue}
> qsummary(qobj) # π0の推定値や帰無仮説が棄却された数を表示
Call:
qvalue(p = hedenfalk)
pi0: 0.6635185
Cumulative number of significant calls:
<1e-04 <0.001 <0.01 <0.025 <0.05 <0.1 <1
p-value 15 76 265 424 605 868 3170
q-value 0 0 1 73 162 319 3170

25. p-valueのどのへんで切ったとき
{qvalue}
にπ0がどうなるか p-value
qplot(qobj)
#4つのプロット
を表示
q-valueのいき値と棄却され 棄却された帰無仮説の数と
る帰無仮説の数の関係 FPの関係

26. {qvalue}
qwrite(qobj, filename = "my-qvalue-results.txt")
# p-valueとq-valueの組をファイルに書き出す

27. {qvalue}
qvalue.gui()
# GUIで動かせる
# （tcltk packageが必要）

28. Reference
Storey and Tibshirani. “Statistical significance for
genomewide studies”PNAS. (2003)
Noble. “How does multiple testing correction work?” Nature
Biotechnology. (2009)
山田・上田 “大規模データの解析における問題点”蛋白質 核酸 酵素
(2009)
http://www.bioconductor.org/packages/devel/bioc/html/
qvalue.html
@antiplasticsのサイト https://sites.google.com/site/
scriptofbioinformatics/maikuroarei-guan-xi/fdr-zhi-yu-r

29. 懇親会
鍋・酒
20:30-22:30
総合研究棟3階364号室
参加費 1000円